Диссертация (Разработка методических подходов к оптимизации использования воспроизведенных биотехнологических лекарственных средств), страница 4

Поэтомувозникает потребность в применении разных аналитических методов дляраспознавания физико – химических свойств и биологической активностимолекулы [7,11,12,23,53].Иногда конечный продукт может представлять собой сложную смесьмолекул. Такая ситуация требует использования общей стратегии контролякачества, включающей подробное описание препарата, валидацию, мониторингкачества исходного материала и реагентов, данные по стабильности, а такжерезультаты оценки качества, используемых в ходе доклинических и клиническихисследований.В некоторых случаях требуется проведение дополнительных исследованийсамой белковой структуры.

Учитывая комплексность молекулы и свойственнуюей разнородность, в некоторых случаях бывает трудно гарантировать, чтовыбранныйпроизводителемнабораналитических21методик(дажесамыхсовременных) будет достаточным для выявления незначительных измененийсвойств биотехнологического препарата.В связи с этим производители должны гарантировать разработкуполноценной программы контроля качества и выбор соответствующего наборааналитических методов оценки сравнимости препарата до и после внесенияизменения [79-81].В рамках жизненного цикла препарата производитель иногда вноситизменения в производственный процесс как во время разработки, так и послеполучения регистрационного удостоверения. Во всех случаях, независимо отстадии, на которой вносится изменение, в обязанность производителя должнавходить оценка того, насколько внесенное изменение влияет на степеньбезопасности и эффективности ЛС.

Несмотря на то, что физико – химическиесвойства и биологическая активность препарата в условиях in vitro/in vivo могутбыть подробно описаны при использовании современных методов, этих данныхможет оказаться недостаточно для выявления значимых изменений клиническойэффективности и безопасности.В соответствии с требованиями экспертов ЕМА в странах ЕС компания попроизводству биотехнологических ЛС должна доказать отсутствие влиянияизменения производственного процесса на эффективность или безопасностьпрепарата [79-81].Изменения условий производства иногда влияют также на соотношениепримесей и вспомогательных веществ в воспроизведенном ЛС.

При этомбиологическое влияние внесенных изменений должно быть выявлено доназначения препарата человеку.Для выявления потенциальных терапевтических различий биологическихсвойств «измененной» версии препарата – биоаналога и «оригинального»(«референтного») препарата особенно убедительными являются результатыдоклинических исследований, которые должны быть подробно изложены всоответствующих протоколах и позволять при необходимости проводитьклинические исследования с более высоким уровнем достоверности.22С целью объективной оценки изменений реактивности и определениявозможного причинного фактора должны проводиться исследования in vitro, апри наличии сомнений или опасений в отношении безопасности препарата –исследования in vivo на соответствующих доклинических моделях или наживотных.Таким образом, потребность в получении доклинических и клиническихданных по эффективности и безопасности определяется как необходимостьпроведения сравнительных исследований эффективности и безопасности.Продолжительностьисследованийдолжнабытьдостаточнойдляобнаружения возможных различий токсичности и/или иммуногенности.Входеклиническихисследованийопределениеэффективностирекомендуется оценивать по клинической конечной точке [18].В странах ЕС проведение доклинических и клинических исследованийявляется неотъемлемой составляющей при регистрации и контроле в системеобращения биопрепаратов [7,11,12,79,80,81,99,103].ВРоссиидляэтогопроводятсяисследованиябиоэквивалентностипрепаратов, которые регламентируются такими нормативными документами как: Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» от 12апреля 2010 г.

№61 – ФЗ; Федеральный закон РФ «О внесении изменений в ФЗ-61 «Обобращении лекарственных средств» от 22 декабря 2014 г. №429 – ФЗ; Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственныхсредств» Минздрава России (2008 года); Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика»(ГОСТ Р 52 379-2005).В соответствии с указанными документами два лекарственных препаратапризнаютсябиоэквивалентными,еслиониобеспечиваютодинаковуюбиодоступность [4,29,30].При этом результаты исследования фармакокинетической эквивалентностине рассматриваются в качестве альтернативы испытаниям фармацевтической23эквивалентности – эквивалентности воспроизведенных ЛС по качественному иколичественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, посколькуфармацевтическаяэквивалентностьфармакокинетической.неСледовательно,гарантируеттолькоэквивалентностиположительныерезультатыисследования биоэквивалентности указывают на то, что фармакокинетическиэквивалентные(биоэквивалентные)оригинальномувоспроизведенныеЛПобеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е.они являются терапевтическими эквивалентами.ЛП признаются терапевтически эквивалентными, если они эквивалентныфармацевтически, то есть имеют одинаковую клиническую эффективность ибезопасность.Другимисловами,биоаналогпризнаетсяэквивалентныморигинальному препарату, если содержит ту же активную субстанцию и порезультатам клинических исследований обладает такой же эффективностью ибезопасностью.В Федеральном законе №61 – ФЗ «Об обращении лекарственных средств от12апреля2010годабиоэквивалентностиданоследующеелекарственногоопределение:препарата–вид«исследованиеклиническогоисследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляетсядляопределенияскоростивсасыванияивыведенияфармацевтическойсубстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системногокровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентностивоспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственнойформеидозировкесоответствующемуоригинальномулекарственномупрепарату» [29].В соответствии с Федеральным законом №429 – Ф от 22 декабря 2014 года«….исследованиетерапевтическойэквивалентностилекарственныхпрепаратов – вид клинического исследования лекарственных препаратов,проведение которого осуществляется для выявления одинаковых свойствлекарственных препаратов определенной лекарственной формы, а также наличия24одинаковыхпоказателейбезопасностииэффективностилекарственныхпрепаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении» [30].Самым объективным доказательством терапевтической эквивалентностиявляется проведение клинических исследований.В то же время сопоставимость биоэквивалентности активных субстанцийсравниваемых ЛП не может считаться доказательством терапевтическойэквивалентности биоподобного ЛП и референтного (оригинального) препарата.Объем клинических исследований при регистрации биоподобных ЛПдолжен быть сопоставим с объемом клинических исследований оригинальныхбиотехнологических препаратов, что обеспечивает необходимость тщательногоподхода к проблемам регулирования в системе обращения этого класса ЛП [9,30].Так, при регистрации биоподобного препарата Teva Grastim® проводилисьдоклинические и клинические испытания в объеме, сопоставимом прирегистрации оригинального ЛП, объективно оценивались фармакологические,фармакокинетические,фармакодинамическиепоказатели,атакжееготоксичность.В результате специальная комиссия ЕС подтвердила эффективность,качество и безопасность данного биоподобного препарата.Тщательно и в достаточном объеме проводились исследования по ЛПOmnitrope®.В рамках проведения I фазы исследований этого препарата приняли участие1323 волонтера, в четырех клинических исследованиях III фазы былозадействовано 260 пациентов, в IV фазе – 240 пациентов из 7 стран, курс лечениясоставил более 2 лет, а мониторинг за пациентами рекомендовано было проводитьв течение 20 лет.В рамках проведения I фазы клинических исследований эритропоэтиновприняли участие 72 волонтера; III фазы – 780 пациентов; количество оцененныхпациенто-лет составило 967.Полученные данные послужили убедительным доказательством качества,эффективности и безопасности исследуемых препаратов.25Только тщательный подход к объему и полноте предрегистрационнойэкспертизы биоподобных ЛП способен обеспечить необходимый уровеньтребований к их качеству, эффективности и безопасности.В свое время эксперты ЕМА отказали в регистрации трех ЛП из группыинсулинов, не получили одобрение также препараты – интерферон альфа, эпоэтинальфа и филграстим и др.

[28,38,97] (таблица 1).26Таблица 1 - Результаты регистрации биоподобных ЛП в странах ЕСТорговое наименование МННПроизводительРеферентныйбиосимилярапрепаратРешениеДата принятиярешенияOmnitrope®СоматропинSandozГенотропин®Одобрен04.12.2006Valtropin®СоматропинBio PartnersХуматроп®Одобрен24.04.2006Alpheon®Интерферон альфаBio PartnersРоферон-А®Снят с регистрации28.06.2006Binocrit®Эпоэтин альфаSandozЭпрекс®Одобрен28.08.2007Эрипо®Одобрен18.12.2007Abseamed®MediceEpoetin alfa Hexal®Sllapo®Эпоэтин зетаRetacrit®HospiraStadaInsulin Rapid Marvel®Растворимый инсулинMarvelХумулин®Снят с регистрации16.01.2008Insulin Long MarvelИнсулин изофанMarvelХумулин®Снят с регистрации16.01.2008Insulin 30/70 MarvelДвухфазный инсулинMarvelХумулин®Снят с регистрации16.01.2008Tevagrastim®ФилграстимTevaНейпоген®Одобрен18.09.2008Ratiograstim®RatiopharmОдобрен06.02.2009Biograstim®CT ArznellmittleОдобрен10.06.2010Zarzio®SandozОдобренFilgrastim Hexal®HexalОдобренNivestim®ОдобренHospiraОдобренEpostim®Эпоэтин альфаRelianceЭпрекс®Снят с регистрации15.03.2011GeneMedixFilgrastim ratiopharm®ФилграстимRatiopharmНейпогенСнят с регистрации20.04.2011Solumarv®Soluble insulinMarvelХумулин S®Снят с регистрации27.11.2012Isomarv®Isophane insulinMarvelХумулин S®Снят с регистрации27.11.2012Combimarv®biphasic insulinMarvelХумулин S®Снят с регистрации27.11.2012Ремикейд®Одобрен10.09.2013Celltrion HealthcareRemsima®InfliximabHungary Kft.Inflectra®InfliximabHospira UK LimitedРемикейд®Одобрен10.09.2013Ovaleap®follitropin alfaTeva Pharma B.V.Гонал – ф®Одобрен27.09.2013Grastofil®FilgrastimApotex Europe BVНейпоген®Одобрен18.10.2013Bemfola®follitropin alfaFinox Biotech AGГонал – ф ®Одобрен27.03.2014Eli Lilly RegionalЛантус®Одобрен09.09.2014Нейпоген®Одобрен18.09.2014Abasaglar (previouslyAbasria) ®insulin glargineOperations GmbHAccofil®FilgrastimAccord Healthcare Ltd28В ходе анализа данных, приведенных в таблице 1, уместно еще разподчеркнуть, что при необходимости вывода на рынок традиционныхдженериков, в процессе регистрации достаточно оценить лишь их физикохимическуюифармакологическуюравноценностьспомощьюфармакокинетических и фармакодинамических исследований.В то же время, из-за уникальности способа производства имолекулярнойструктурысложныхбелковтакойподходкоценкевоспроизведенных биотехнологических ЛС недостаточен, так как молекулыбиотехнологических ЛС, как уже подчеркивалось, отличаются значительнобольшими размерами и сложностью биоструктуры.Приэтомпространственнаяструктурамолекул,количествоокисленных производных и последующие изменения при гликозилированиимогут существенно меняться в случае даже незначительных измененийтехнологического процесса.В силу этого при производстве биоаналогов, основанном наиспользовании метода биосинтеза живых клеток, невозможно получитьполную копию оригинального препарата (как в случае дженериков, которыеявляются идентичной, точной копией).Неслучайно воспроизведенные биопрепараты называют биоподобными(илибиосимилярами),посколькупроизвестинастоящийэквивалентбиопрепарата, созданный из очень сложных биоклеток живых организмов,чрезвычайно сложно.

Так, молекула рекомбинантного ЭПО состоит из более20 тысяч атомов, а молекула ацетилсалициловой кислоты (на долю которойприходится большое количество дженериков) насчитывает всего 21 атом[28,38,46,73,83-85].Кроме этого, в отличии от обычных дженериков, как уже отмечалось,биоподобные ЛП могут быть лишь схожими по фармакокинетическимпараметрам,нонеидентичнымипосравнениюсоригинальнымбиотехнологическим ЛП.