Диссертация (Совершенствование профилактики обострений атопического дерматита с учетом молекулярно-генетических и иммунологических биомаркеров), страница 7

Полиморфизм GSTT1свидетельствует о неполноценном метаболизме метилбромида (инсектицид),этиленоксида (применяется при изготовлении лакокрасочных изделий,растворителей,антифризов,моющихсредств)иметиленхлорида(растворитель, применяемый для изготовления жидкости для снятия лака дляногтей, растворимого кофе и др. сублимированных продуктов) [67]. О дефекте37фермента GSTP1 известно, что, кроме того, что он приводит к нарушениюзащитныхантиокислительныхмеханизмовинакоплениюпродуктовокислительного стресса, также делает неполной детоксикацию никотина идругих компонентов табачного дыма, а также - продукта метаболизмапарацетамола: NAPQI (N-ацетил-p-бензохинон) [32, 55].Взаимосвязь полиморфизмов генов ферментов биотрансформацииксенобиотиков с предрасположенностью к АД достаточно хорошо изучена вгруппах детей.

Интерес к проведению этих исследований в первую очередьсвязан с большей чувствительностью детей к воздействию ксенобиотиков,вследствие генетически детерминированной повышенной проницаемости инестабильностиклеточныхмембран,приводящихканомальнойнаправленности иммунного ответа. Кроме того, активность ферментовбиотрансформации у детей ниже, чем у взрослых, что приводит к более тяжелымпоследствиям воздействия токсических экзогенных и эндогенных веществ [26,125, 186].Таким образом, в настоящее время генетическая детерминированностьАД не вызывает сомнений. Однако, до сих пор не получены данные о главномлокусе, ответственном за проявления болезни. Кроме того, генетический фоннепозволяетобъяснитьбыстрыйростатопическихзаболеваний,наблюдаемый в последние годы: очевидно участие внешнесредовых факторовв развитии АД у предрасположенных лиц.

Следовательно, в настоящее времяАД определяют, как патологию, обусловленную реализацией фенотипа, т. е.проявлением генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов[17, 124].1.4. Роль пищевой аллергии в патогенезе АДПищевая аллергия (ПА) является одним из важнейших триггерныхмеханизмов, через которые реализуются генетически обусловленные дефектыиммунного ответа у больных АД [11, 24, 34]. ПА в РФ имеют от 30 до 56%детей и около 20% взрослых, страдающих АД. В последнее время отмечается38сохранение большой значимости ПА при АД во всех возрастных категорияхбольных,хотяиотмеченанеоднозначнаязначимостьПАкакпатогенетического фактора для пациентов с АД разного возраста: такназываемые пище-индуцированные обострения АД имеют место примерно у1/3 детей раннего возраста, у 5 - 10% детей старшего возраста и являютсяредкостью у взрослых больных, страдающих умеренной и тяжелой формамиАД [225].Признается, что значимость ПА возрастает при средней и тяжелойстепени тяжести АД [62].

Показано, что 35 - 40% больных со средней итяжелой формами АД имеют IgE-опосредованную ПА, а также - что свозрастом значимость ПА достоверно снижается и у большинства взрослыхбольных, страдающих АД, она играет весьма слабую роль [60, 70, 216]. Однаков большинстве клинических случаев элиминационная диета с исключениемоблигатных пищевых аллергенов чаще всего приводит к улучшению иликупированию клинических симптомов болезни, что необходимо учитыватьпри составлении индивидуальной программы профилактики обострений АД.Кроме того, следует учитывать, что сопутствующая патология органовпищеварения - ферментная недостаточность, кишечный дисбактериоз и т.п.усугубляет протекание ПА [21, 24, 103].1.5.

Значение патологии органов пищеварения в патогенезе АД и еедиагностикаПатология органов пищеварения - важный патогенетический фактор ввозникновении и развитии АД. Известно, что классическая сенсибилизация кпищевым антигенам происходит через гастроинтестинальный тракт. Поэтому,следует предположить, что нарушение барьерной функции кишечника иповышениеабсорбциипищевыхаллергеновубольныхАДбудутспособствовать развитию пищевой аллергии [56, 57, 121]. Следовательно,дефект биоценоза кишечной микрофлоры неминуемо приведёт к усугублениюпротекания аллергических реакций на коже. Значительная роль в этом39процессе отдается так называемой "защитной" микрофлоре, составляющей до95% всей кишечной микробиоты (лакто- и бифидобактерии и кишечнаяпалочка с нормальными ферментативными свойствами). В соответствии ссовременнымивоззрениями,недостаточноеколичестволактобактерийявляется основным отягчающим фактором при АД.

Именно лактобактерии взначительной степени снижают всасывание аллергенов в кишечнике истимулируют синтез IgA, которые, особенно в раннем детском возрасте,являются основными антителами против пищевых аллергенов [58, 75, 194,234].Давно общепризнано, что поддержание в желудочно-кишечном тракте(ЖКТ) нормофлоры является важным аспектом при ведении пациентов с АД.Нормофлора выполняет важнейшие физиологические и иммунологическиефункции в макроорганизме и составляет с ним единое целое. Общаячисленность бактерий кишечника достигает 1014 клеток, что почти на порядокбольше числа клеток всех органов и тканей макроорганизма.

Кроменормофлоры, в кишечнике человека может присутствовать сапрофитнаяфлора и условно патогенная флора (УПФ). Сапрофитная флора представленаэпидермальным и сапрофитным стафилококками, энтерококками, дрожжами,нейссериями и другими видами бактерий. УПФ кишечника может бытьпредставлена гемолитическими стрептококками, золотистым стафилококком,спорообразующими анаэробами, лактозонегативными энтеробактериями,гемолизирующей кишечной палочкой, грибами рода Candida. В нормеколичество УПФ не должно превышать 103-106 КОЕ в 1 г фекалий, или 10%общего количества микробов [58].Нормофлора кишечника участвует во многих жизненно важныхпроцессах макроорганизма, который, в свою очередь, является для нее средойобитания.

Основные функциикишечноймикрофлорыможносфор-мулировать следующим образом: барьерная (как механическая защитаслизистой оболочки от различных повреждений, так и защита от40проникновения в слизистую оболочку и системный кровоток нежелательныхвеществ); ферментативная (участие в пищеварении, в том числе синтезлактазы); участие в процессах опорожнения (за счет выделяющихся в процессежизнедеятельности бактерий веществ, стимулирующих моторику ЖКТ);участие в обмене веществ (синтез и усвоение многих витаминов имикроэлементов); участие в иммунных процессах (в том числе конкуренция сУПФ). Нормофлора пищеварительного тракта играет важную роль в защитеорганизма от токсических воздействий экзогенных и эндогенных субстратов иметаболитов.

Она защищает макроорганизм от токсичных соединений, нетолько поступающих в организм с пищей, водой, воздухом, но иобразующихся внутри него. Это первое звено в каскаде защитных реакцийорганизма на повреждающие воздействия. Слой «слизь - IgA - нормофлора»занимает все поверхности, образуемые энтероцитами, и защищает слизистуюоболочку от дегидратации макромолекул, физической и химической агрессии,а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [59].Нормофлора тормозит процессы декарбоксилирования пищевого гистидина,уменьшая тем самым синтез гистамина, и, следовательно, снижает длядетского организма аллергический потенциал энтерального питания [58, 80].Нарушения адаптационных механизмов в организме, проявляющиеся ввиде аллергических заболеваний, в том числе, АД - это неоправданно сильный,извращенный ответ макроорганизма на какие-либо воздействия как извне, таки изнутри.

Общепризнано, что в патогенезе АД имеют значение не толькоиммунные нарушения, но и нарушения в микроэкологии ЖКТ (обозначаемыекак дисбактериоз кишечника). Нарушение кишечного микробиоценоза,связанное с изменением состава постоянной микрофлоры, способствуетколонизации патогенными и условно-патогенными бактериями, нарушениюосновных функций и приводит к формированию дисбиоза. Дисбиозкишечника отмечается у 80-95% больных АД, при этом наряду с дефицитомлактобактерийибифидобактерийнаблюдаетсяизбыточныйрост41Staphilococcus aureus, E. coli с измененными свойствами, грибов рода Candida.Наличие патогенной микрофлоры вызывает аутосенсибилизацию организма сразвитием иммуно-аллергических реакций в основном по IgE-зависимомутипу [62, 70, 121, 157]. Помимо этого, определенные штаммы Staphilococcusaureus выделяют токсины, которые выступают в роли суперантигенов,способных активировать до 10% лимфоцитов [69].

Безусловно, все этифакторы, наряду с усилением пищевой сенсибилизации из-за нарушенийбарьерной функции кишечника, в значительной степени утяжеляют течениеАД, приводят к хронизации процесса. Это подтверждается многочисленнымиисследованиями, в результате которых выявлена корреляция между степеньювыраженности дисбиоза и тяжестью клинических проявлений АД, а такжеданнымиоповышенииэффективностипроводимоголеченияприцеленаправленном воздействии на микрофлору кишечника [47]. Наиболеечастыми причинами развития кишечного дисбиоза, наряду с искусственнымвскармливанием и нехваткой пищеварительных ферментов, являются приемсовременных лекарственных средств, снижающих желудочную секрецию(блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов), способных снизить резистентностьестественной кишечной микрофлоры и применение иммунодепрессантов(цитостатиков,глюкокортикоидов),снижающихиммунорезистентностьорганизма [3, 200].