Диссертация (Совершенствование профилактики обострений атопического дерматита с учетом молекулярно-генетических и иммунологических биомаркеров), страница 3

Несмотря на то, что в последние 10 лет отмечаетсянекоторое снижение заболеваемости и распространенности АД, средимолодых людей распространенность АД остается стабильно высокой, безсущественных колебаний [39].К настоящему времени некоторые звенья патогенеза АД достаточнохорошоизучены.Рядомавторовописанынесколькогруппгенов,ответственных за развитие АД [82, 85, 87, 89, 97]. Описана роль изменениянуклеотидной последовательности в генах белков цитокиновой сети, вчастности интерлейкинов 4, 10, 13, 25, 33, гена тимусного стромальноголимфопоэтина - TSLP; нарушения в генах, ответственных за формированиеэпидермального барьера, таких как ген филаггрина - белка, формирующегонаружный барьерный слой кожи, ген ингибитора сериновых протеаз SPINK5,которые приводят к снижению стабильности эпидермального барьера - потереинтеграции рогового слоя эпидермиса, усилению десквамации, что определяеттяжесть течения обострений заболевания; нарушения структуры генов toll-16подобных рецепторов, отвечающих за распознавание микробных компонентови экспрессирующихся в кератиноцитах, обуславливают склонность пациентоваллергическими заболеваниями к микробным инфекциям, а также изменениягенов, кодирующих ферменты-детоксиканты (глутатион S-трансферазы),участвующие в метаболизме ряда эндогенных веществ, реализующихвоспалительные и аллергические реакции, играют исключительно важнуюроль в развитии генетически детерминированных заболеваний, к числукоторых относится и АД [8, 15, 92, 93, 96, 117, 130].Дефекты иммунного ответа у больных АД, обусловленные генетическойпредрасположенностью, реализуются через разнообразные триггерныемеханизмы, такие как пищевая аллергия (ПА), в патогенезе которой такжеважная роль принадлежит нарушению кишечного микробиоценоза, чтоприводит к функциональным нарушениям органов ЖКТ и утяжелениютечения заболевания [201, 206].Таким образом, комплексный патогенетический подход на основерезультатов молекулярно-генетических исследований, определения раннихфункциональных изменений органов ЖКТ и коррекции дисбиотическихнарушенийдаютвозможностьповыситьэффективностьлеченияипрофилактики АД [13].1.1.

Основные представления о патогенезе АДВ настоящее время АД рассматривается как мультифакторноезаболевание, обусловленное рядом генетических мутаций, выраженностьюПА,сопутствующейпатологиейЖКТ,воздействиемэкзогенныхэкологических факторов, наличием ксенобиотиков в организме человека идисфункцией органов и систем, ответственных за их детоксикацию.

Значениекаждого из факторов может быть разным для каждого больного.Хотя большинство больных переносят АД в детстве или подростковомвозрасте, сопутствующая сенсибилизация к пище и аэроаллергенам в раннемдетстве часто являются отправной точкой для прогрессирования развития17астмы и аллергического ринита в более позднем детстве или взрослой жизнив так называемый «атопический марш» [158, 215]. Определение патогенныхфакторов, влияющих на AД, представляет особую ценность, поскольку можетпомочь сформулировать терапевтические стратегии, предотвращающиепоявление и проявления атопического марша [36, 37, 51, 71, 72, 113].За последние десятилетия значительно расширились знания огенетическом фоне AД. Проведены многочисленные исследования отизучения сцепления микросателлитных маркеров в геноме и исследованиясвязей между отдельными генами, с использованием небольших наборовполиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP) в отдельных генах до изучениягеномных ассоциаций в широком диапазоне (GWAS).

Кроме того, с развитиемновыхметодовсеквенированиябылисделаныпервыепопыткисеквенирования экзома для AД [73, 81, 85, 87, 177, 211].В результате проведенных исследований показано, что развитие AДсвязано с иммунной дисрегуляцией и с нарушением проницаемости кожногобарьера. Изменение синтеза липидов, снижение гидратации, изменениеэпидермальной дифференцировки и Т-клеточная инфильтрация были описаныкак характерные особенности в коже пациентов с AД [9, 46, 74, 87, 209]. Крометого, показано, что в коже пациентов с AД активируются гены цитокинов ихемокинов, связанные с аллергическим воспалением. В острой фазе АДпреобладает активация Т-хелперных (Th) 2 клеток, тогда как индукцияпродукции IgE и ответы цитокинов отсроченной гиперчувствительности Th1,Th17 и Th22, являются более доминирующими в хронической фазе [90, 117,195].Особым направлением в изучении патогенеза АД является исследованиегенов, ответственных за протекание иммунных процессов в воспаленной коже.Идентифицированы гены-кандидаты атопии, контролирующие активность Тлимфоцитов и Th2-поляризацию, а также кодирующие синтез цитокинов Th 2типа, хемокинов и их рецепторов: ADAM33, 5q31-33, 6p, 12q15-24.1, 14q и др.18Известен и ген, расположенный в хромосоме 3q21, кодирующий костимуляторные молекулы, обеспечивающие процессинг и презентациюбелковых антигенов в иммуногенную форму путем связывания в цитоплазмеантиген-презентирующихклетоксмолекуламиглавногокомплексагистосовместимости II класса [98, 107, 151].Сегодня известно несколько групп «генов-кандидатов» АД.1.Изменения нуклеотидной последовательности в генах белковцитокиновой сети (гены интерлейкинов 4, 10, 13, 25, 33, ген тимусногостромальноголимфопоэтина-TSLP)приводяткформированиюпредрасположенности к аллергическим заболеваниям, в частности, к АД и кразным вариантам течения аллергических реакций [118, 138, 139, 184, 191].2.Нарушениявгенах,ответственныхзаформированиеэпидермального барьера (ген филаггрина - белка, формирующего наружныйбарьерный слой кожи, ген ингибитора сериновых протеаз SPINK5), приводятк снижению стабильности эпидермального барьера - потере интеграциирогового слоя эпидермиса, усилению десквамации, что определяет тяжестьтечения обострений заболевания [93, 99, 50, 227].3.Нарушенияструктурыгеновtoll-подобныхрецепторов,отвечающих за распознавание микробных компонентов и экспрессирующихсяв кератиноцитах, обуславливают склонность пациентов с аллергическимизаболеваниями к микробным инфекциям [16, 31, 112, 119, 145, 149].4.Изменениягенов,кодирующихферменты-детоксиканты(впервую очередь, глутатион-S-трансферазы), участвующие в метаболизме рядаэндогенных веществ, реализующих воспалительные и аллергические реакции,играютисключительноважнуюрольвразвитиигенетическидетерминированных (но в большой степени зависящих также от фактороввнешней среды) заболеваний, к числу которых относится и АД [106, 108, 175].По мнению ряда авторов, среди этиологических факторов, приводящихк развитию АД, первостепенное значение принадлежит сенсибилизации к19пищевым аллергенам, особенно в детском возрасте [21, 34, 62].

Это связано сврожденными и приобретенными нарушениями функций пищеварительноготракта, неправильным вскармливанием, ранним введением в рацион питаниявысокоаллергенныхпродуктов,кишечнымдисбактериозом,которыйвыявляется у 89 - 94,1% детей с АД, наличием высокого титра условнопатогенной флоры (УПФ), нарушением цитопротективного барьера и т.д., чтоспособствует проникновению антигенов из пищи через слизистую оболочкуво внутреннюю среду организма и формированию сенсибилизации к пищевымпродуктам [3, 12, 115]. Показано, что пищевые продукты, аллергены,переносимые по воздуху, продукты инфекционных патогенов и протеиныкожи, выделяемые при расчесывании, могут вызывать выработку у пациентовс AД аллергенспецифических IgE-антител [52, 62, 96, 140, 180].Несомненно, кишечная микрофлора несет большую функциональнуюнагрузку и участвует в биомеханизме патологических расстройств у больныхс АД.

Дефект биоценоза кишечной микрофлоры неминуемо приведёт кусугублению протекания аллергических реакций на коже. В первую очередьэто касается так называемой "защитной" микрофлоры, составляющей до 95%всей кишечной микробиоты (лакто- и бифидобактерии и кишечная палочка снормальными ферментативными свойствами). Этот вид флоры выделяет рядхимическихвеществ,обладающихизбирательнымантимикробнымдействием, что является фактором резистенции, естественным биосорбентоми препятствует адгезии на слизистой патологических микробов, стимулируетклеточное звено иммунитета, а также участвует в синтезе иммуноглобулинов.В соответствии с современными воззрениями, недостаточное количестволактобактерий является основным отягчающим фактором при АД [12, 24].Именно лактобактерии в значительной степени препятствуют всасываниюаллергенов в кишечнике и стимулируют синтез IgA, которые, особенно враннем детском возрасте, являются основными антителами против пищевыхаллергенов.