Диссертация (Совершенствование профилактики обострений атопического дерматита с учетом молекулярно-генетических и иммунологических биомаркеров), страница 2

et al., 2016; Anbunathan H. et al., 2017; Bradley M., 2002), иммунныминарушениями (Зайчик А.М и соавт., 2013; Barnes K.C., 2009; Cohen I., 2005) исочетанному действию факторов риска, которые при определенных условияхинициируют патологический процесс и влияют в дальнейшем на его течение(Герасимов Г.А., 2012). При этом роль известных патогенетических факторову разных пациентов с АД неравнозначна и стандартизованный подход клечению больных зачастую приводит к низкой эффективности терапии.Известно, что в запуске молекулярных механизмов атопии вовлеченозначительное число генов, в том числе кодирующих ферменты GST M1, T1(Билалова У.Г. и соавт., 2011; Гималова Г.Ф. и соавт., 2016; Bin L.

et al., 2016;9Bisgaard H. et al., 2008; Bonness S. et al., 2007; Chung J et al., 2015; Cho H.R etal., 2011; Eyerich K. et al., 2013; Han R.T. et al., 2016; Nebert D.W et al., 2004).Также известно, что в патогенезе АД важная роль отводится патологииорганов пищеварения (Галлямова Ю.А., 2010; Дубровина Л.Н. и соавт., 2009;Зарянкина А.И., 2013; Охотникова Е.Н. и соавт., 2014; Caubet J-Ch. et al., 2013;Sidbury R.

et al., 2017; Spengel J.M., 2003), хотя характер ее неоднозначен итребуетдальнейшегоизучения.Определениераннихпризнаковсубклинических нарушений в органах пищеварения и их коррекция могутповысить эффективность терапии пациентов с АД.Следовательно, для пролонгирования ремиссии после достиженияклинического эффекта и для профилактики обострений кожного процессасформировалась необходимость уточнить роль врожденных дефектовмеханизмов клеточной детоксикации ксенобиотиков и субклиническойпатологии органов пищеварения в патогенезе АД и оценить эффективностьтерапии у больных с данными нарушениями.

Полученные результатыгенотипирования GSTM1, GSTT1, GSTP1 и плазменных уровней естественныхаутоантител к тканевым антигенам органов пищеварения позволят повыситьэффективность профилактики обострений у пациентов с АД.Все вышеперечисленное определило цель и задачи планируемогоисследования.Цель исследования: оптимизировать профилактику обострений упациентов с атопическим дерматитом на основе молекулярно-генетическоготестирования и уровня плазменных аутоантител.Для реализации цели были определены следующие задачи:1. Изучить особенности фенотипа у пациентов с атопическимдерматитом в зависимости от генотипов генов GSTM1, GSTТ1,GSTР1.2.

Определить плазменные уровни аутоантител к мембраннымантигенам митохондрий гепатоцитов, клеток стенки желудка и10клеток стенки тонкого кишечника у пациентов с атопическимдерматитом с различными генотипами GSTM1, GSTT1, GSTP1.3. Оценить эффективность терапии с включением энтеросорбента сдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов сатопическим дерматитом с учетом генотипирования GSTM1, GSTT1,GSTP1.4. Определитьвозможностииспользованиямолекулярно-генетического тестирования и изучения плазменных уровнейаутоантителдляпрогнозированияразвитияобостренийатопического дерматита и персонализации их профилактики.Научная новизнаВпервые выявлена взаимосвязь фенотипических особенностей упациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодого возраста сгенотипами GSTM1, GSTT1 и GSTP1.Впервые показана роль нарушений уровней естественных аутоантител кмембранным антигенам органов пищеварения в патогенезе атопическогодерматита.

У пациентов с атопическим дерматитом определена корреляциястепениизмененийуровнейаутоантителкмембраннымантигенаммитохондрий гепатоцитов, клеток стенки тонкого кишечника и клеток стенкижелудка с наличием полиморфизма генов GSTM1, GSTТ1, GSTР1,кодирующих ферменты второй фазы биотрансформации ксенобиотиков.Впервые показана зависимость стабильности ремиссии от наличия упациентов с атопическим дерматитом определенных генотипов GSTM1,GSTT1, GSTP1, соблюдения персонализированных профилактических мер,направленных на ограничение контакта с конкретными экзогеннымиксенобиотиками и включения в лечебные мероприятия энтеросорбирующегосредства с детоксикационным и пребиотическим действием.11Практическая значимостьОпределено, что наличие у пациентов с атопическим дерматитомопределенныхгенотиповGSTM1,GSTT1,GSTP1указываетнацелесообразность принятия персонализированных профилактических мер поограничению контакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками, аименно: с продуктами, содержащими бензопирен и стирен-7,8-оксид – дляпациентов, имеющих генотип GSTM0/0; с продуктами, содержащимиметилбромид, метиленхлорид, этиленоксид - для пациентов, имеющихгенотип GSTT0/0; с никотином и др.

компонентами табачного дыма, а также спродуктомметаболизмапарацетамолаN-ацетил-p-бензохинон-дляпациентов, имеющих генотип GSTPVal/Val.Показанацелесообразностьвключениявкомплексноелечениеатопического дерматита энтеросорбирующего средства с детоксикационными пребиотическим действием.Данные мероприятия способствуют наступлению более длительной истойкой ремиссии.Результаты диссертационного исследования используются в научной,учебнойилечебнойдеятельностикафедрыдерматовенерологииикосметологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и в подростководерматологическом отделении института общей и профессиональнойпатологии ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им.

Ф.Ф. Эрисмана»Роспотребнадзора.Положения, выносимые на защиту диссертации1.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста генотипы GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val и GSTPIle/Val в различныхсочетанияхвстречаютсядостоверночаще(р<0,0001);ихналичиеассоциировано с ранним дебютом заболевания (p<0,0001), с отягощеннымсемейным(p=0,038)иаллергологическиманамнезом(p<0,0001)склонностью кожного процесса к частым обострениям (р<0,0001).и122.У пациентов с атопическим дерматитом подросткового и молодоговозраста имеются признаки субклинической патологии органов пищеварения,выявляемые достоверными отклонениями от нормальных значений уровнейестественных аутоантител к антигенам органов пищеварения, в наибольшейстепени - изменениями уровней аутоантител к мембранным антигенам клетокстенки тонкого кишечника и митохондрий гепатоцитов у пациентов ссочетанием генотипов GSTT0/0, GSTM0/0 и GSTPVal/Val (р<0,01).3.Показано, что персонализированные профилактические меры поограничению контакта с конкретными экзогенными ксенобиотиками ииспользованиевсоставелеченияэнтеросорбирующегосредствасдетоксикационным и пребиотическим действием у пациентов с атопическимдерматитом с генотипами GSTT0/0, GSTM0/0, GSTPVal/Val, GSTPIle/Val иизменениями уровней естественных аутоантител к мембранным антигенаморганов пищеварения способствуют наступлению более длительной и стойкойклинической ремиссии атопического дерматита (р<0,05).Апробация работыРезультаты исследования доложены на IV Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием "Превентивнаямедицина2015.Инновационныеметодыдиагностики,леченияиреабилитации пациентов с социально значимыми заболеваниями" (г.

Москва,19 мая 2015 г.) и V Всероссийской научно-практической конференции смеждународным участием "Превентивная медицина 2016. Инновационныеметоды диагностики, лечения и реабилитации пациентов с заболеваниями,ассоциированными с возрастом" (г. Москва, 18 мая 2016 г.). Апробациядиссертациисостояласьнарасширенномзаседаниикафедрыдерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО РМАНПО МинздраваРоссии, протокол № 45 от 11.04.2018.13Личный вклад автора в проведенное исследованиеАвтор самостоятельно сформулировал цель и задачи исследования, атакже разработал его дизайн и осуществил анализ современной научнойлитературы по теме исследования. Набор материала для клиниколабораторного исследования: включение и обследование пациентов (сборанамнеза, заполнение регистрационных карт, определение индекса SCORAD),динамическое наблюдение за пациентами, заполнение цифровых баз данных,статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов,написание статей и диссертации выполнены лично автором.

Личный вкладавтора является определяющим и заключается в его непосредственномучастии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.Соответствие диссертационной работы паспорту научной специальностиДиссертационная работа соответствует паспорту научной специальности14.01.10 - Кожные и венерические болезни в п. 1 – Исследование различныхаспектовпатогенезакожныхболезней(проведениеклинических,генетических и иммунологических исследований); п.

3 – Изучениесовременных клинических проявлений кожных болезней, их роль вкомплексной диагностике; выявление связи поражения кожи с заболеваниямидругих органов и систем; совершенствование диагностики дерматозов сиспользованием клинических, лабораторных, функциональных и другихметодов исследования.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 внаучных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФиз них 1 в издании, входящем в международную научную базу Scopus.14Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста, состоитиз введения, литературного обзора, главы «Материалы и методы», описаниярезультатовисследования,обсужденияполученныхрезультатовисследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и спискаиспользованной литературы.

Содержит 238 источников литературы (81отечественных и 157 зарубежных авторов), 15 таблиц, 6 рисунков, 6фотографий.15ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫАтопический дерматит (АД) - один из наиболее распространенныххронических рецидивирующих дерматозов, встречающихся во всех странах, улиц обоего пола и в разных возрастных группах. Согласно даннымФедерального статистического наблюдения, в 2015 году в РоссийскойФедерации заболеваемость АД составила 152,7 случаев на 100 000 человекнаселения. В структуре обращаемости за медицинской помощью в кожновенерологические диспансеры в 2015 году доля больных АД составила 32%.Среди пациентов, находящихся на диспансерном учете в КВД, спрофилактической целью медицинскую помощь получают лишь 41%, аостальные 59% больных лечение проводят в период рецидивов заболевания.Кроме того, отмечается трансформация клинической картины АД в сторонуутяжеления течения заболевания и увеличения площади поражения кожи [1,2, 41, 42, 139, 141].