Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 11

Данные различия в соотношениях титров антител к S100β и основному белку миелина у данных пациентов соответствуют индивидуальным топографическим особенностям деструктивных процессов, которые происходят в веществе головного мозго [92, 125, 126, 216, 571, 733].Единичные работы посвящены роли системы комплемента при цереброваскулярных заболеваниях, несмотря на то, что комплемент является важнейшимэффекторым компонентом иммунной системы, медиатором воспаления. Участвуяв огромном разнообразии гуморальных и клеточных реакций и межмолекулярныхвзаимодействий, формирующих иммунный ответ, система комплемента представляет из себя цитотоксичную систему защиты организма, которая обеспечивает вусловиях нормы элиминацию инородных патогенов, токсических продуктов тканевого распада, опсонизацию некротических и апоптотических клеток, усиление ив оязательном порядке индукцию воспаления, а также секрецию иммунорегуляторных молекул и удаление из системного и периферического кровотока иммунных комплексов.

Несмотря на это, неконтролируемая длительная гиперактивациясистемы комплемента может вызвать повреждение здоровых тканей, что иногда51наблюдается при ряде других патологических состояний организма [131, 405, 458,512, 647].Известно, что каскад комплемента является неотъемлемой частью в инициировании и модуляции воспалительного процесса, увеличивая экспрессию адгезионных молекул, хемотаксис нейтрофилов, активацию тромбоцитов и образование реактивных радикалов кислорода. Глиальные клетки могут продуцироватьбелки комплемента, таким образом, в ЦНС может идти локальная продукция и активация комплемента.

Кроме того, показано наличие рецепторов С3аR, C5aR иC5L2 на астроглиальных клетках, что указывает на возможность эскалации (илиразвития) комплемент-опосредованного воспаления в ЦНС. Комплемент играетповреждающую роль при различных воспалительных заболеваниях мозга. Анафилатоксины С3а и С5а – важные воспалительные медиаторы и, как полагают, играющие важную роль в воспалении ЦНС. В повышенных (воспалительных) концентрациях анафилатоксин С3а определен как основной фактор, ответственный завоспалительное повреждение мозга. Вероятно, активация комплемента по альтернативному пути в ЦНС и связывание анафилатоксина С3а с его рецепторомС3аR на астроцитах являются ключевыми событиями, определяющими комплемент-опосредованное воспаление в ЦНС и нарушений гематоэНцефалического барьера.

Установлено в настоящий момент, что, постгипоксический воспалительный ответ характеризуется гиперактивацией лектиновогокаскада системы комплемента, а его компоненты могут рассматриваться как фармакологические (терапевтические) мишени для коррекции индуцируемых гипоксией воспалительных реакций [56, 353, 406, 458].Начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга являютсясамыми ранними формами ХИМ.

В основе ее формирования стоит поражение сосудистого русла атеросклеторического и/или гипертонического генеза. Посколькув выполненной работе под постоянным наблюдением были пациенты с ХИМ нафоне АГ, необходимо остановиться отдельно на иммунных нарушениях при данной отдельно взятой патологии.52Головной мозг – при артериальной гипертонии один из главных органовмишеней. Цереброваскулярные осложнения определяют во многом судьбу пациентов с артериальной гипертонией, окаываясь непосредственной причиной стойкой утраты трудоспособности и даже приводя порой к летальному исходу. Артериальная гипертония является наиболее распространенным и значимым модифицируемым фактором риска развития цереброваскулярной патологии независимоот этнической принадлежности населения и географического региона.

Среди лицс АГ вероятность развития инсульта повышена в 3-4 раза [19, 20, 100, 106, 341].Неизбежным следствием АГ является ремоделирование сосудистой стенкии в условиях АГ одновременно служит механизмом ауторегуляции церебральногокровотока. Сейчас уже расшифрован ряд иммунных механизмов ремоделированияцеребральных сосудов с участием иммунных и эндотелиальных клеток. Иммуннаяизолированность головного мозга связана прежде всего с наличием гематоэнфефалического барьера, а также влиянием факторов иммуносупрессии, территориимозга к которым на относятся пул Т-регуляторных лимфоцитов, нейропептиды,цитокины (TGF-P), отсутствие конститутивной экспрессии продуктов МНС I и IIкласса.

Отсутствие взаимодействия между эндотелиальными клетками, избирательность везикулярного транспорта являются структурной особенностью гематоэнцефалического барьера. В условиях артериальной гипертензии повышаетсяпроницаемость гематоэнцефалического барьера, обусловленная спазмом гладкомышечных клеток и нарушением между эндотелиоцитами плотных контактов, чтовызывает запуск в головном мозге сложного каскада иммунных реакций.

С участием системы рецепторов адгезии (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1), экспрессия которых меняется на фоне артериальной гипертонии реализуется фенотипическаятрансформация гладкомышечных клеток сосудов. Артериальная гипертония изменяет способность астроглиальных, эндотелиальных и иммунокомпетентныхклеток синтезировать и освобождать цитокины, васкулоэндотелиальный, тромбоцитарный ростковые факторы, вазоактивные факторы, матриксные металлопротеиназы [94, 67, 75, 341, 407, 504, 506, 586, 769].53Пациенты с разной длительностью АГ II стадии имеют сопоставимые принципы цитокинзависимого прогрессирования заболевания, при этом длительностьпатологии приводит к усилению связей между IL-1β, IL-1α с вазоконстрикторамии ослаблению с протективными компонентами, что наиболее выраженно у лиц безтерапии, но определяется и в группах больных с устойчивыми индивидуально высокими показателями IL-1β, IL-1α даже на фоне клинически эффективного лечения, что подтверждает актуальность выявления новых цитокинзависимых патогенетических типов развития АГ с целью выделения дополнительных групп прогрессирования заболевания [316].Проблема АГ и тяжелой сосудистой патологии головного мозга сохраняетсвою актуальность и имеет тенденцию к дальнейшему росту [325, 369, 417].

Известно, что иммунные механизмы играют важную роль в развитии различных заболеваний, в том числе гипертонической болезни и сосудистых поражений головного мозга [169, 206, 326, 357]. В настоящее время индукция иммунных реакцийподразумевает развертывание интегративных процессов. Пусковым моментом является трехчленная кооперация (макрофаг–Т-хелпер–В-лимфоцит).

Кроме того,следует добавить наличие неспецифического регулирования этих процессов гормонами, цитокинами, миело- и тимусными пептидами, системой комплемента,фрагментами иммунных глобулинов и др. Наконец, конкретные расстройстваиммунологической реактивности комплексно сопряжены с изменениями нуклеинового, белкового, липидного обменов, циклических нуклеотидов, антиоксидантной защиты, накоплением биогенных аминов и т.д.

Таким образом, итоговое иммунопатологическое состояние характеризуется сочетанием различных иммунныхи неиммунных механизмов, что подразумевает столь же многочисленную возможность его коррекции [75, 132, 169, 243, 326, 388, 428].Хроническая ишемизация головного мозга, вызванная АГ, активирует микроглиальные клетки, приводя их в состояние готовности к фагоцитозу и способности продуцировать целый спектр токсичных для нервной ткани соединений:провоспалительных цитокинов, протеаз, катепсинов, эйкозаноидов, супероксидных анионов, оксида азота, пероксинитритов. Кроме этого, микроглия инициирует54цитотоксическое действие астроцитов, участвующих, в том числе, в снижении ктканям головного мозга иммунологической толерантности организма, что совместно с процессами апоптоза и ЭД ведет к повреждению нервных клеток. Нарушение липидного обмена и иммунное воспаление вызывают деструктивный процесс в нейроглии и необратимое повреждение фосфолипидных мембранных комплексов [75, 93, 312, 316, 484, 606, 607].Можно заключить, что прогрессия на фоне АГ ранних форм хроническойишемии головного мозга сопровождается увеличением нейроспецифических белков в системном кровотоке – ростом цитокинемии, маркеров повреждения нервной ткани, дисбалансом факторов иммунной супрессии, разноформных ростковыхфакторов [492, 668, 684].

Длительное истойкое возрастание АД сопровождаетсяувеличением проницаемости и ДЭП-ремоделированием церебральных сосудовразвития хронического процесса, из-за запуска к свойственным нейроспецифическим пептидам механизмов аутоиммунизации способствует структурному повреждению вещества головного мозга и появлению неврологической микросимптоматики, которая указывает на мозаичную вовлеченность различных отделов ЦНСпри переходе к стадии ХИМ-1 от НПНКМ [118, 211, 327].