Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 13

Кроме этого он супрессирует процесс высвобождения провоспалительныхфакторов. Установлено то, что подавление высвобождения провоспалительныхмолекул за счет ингибирования пути IKK/NF-kB после того, как происходит активация TNFα, а также ингибирование дифференцировки олигодендроглиальныхклеток-предшественников, что оказывает прямое негативное влияние на процессремиелинизации. Супрессируя процесс фосфорилирования IKK, винпоцетин супрессирует NF-kB, в этого процесса не происходит его транслокации в ядро и несинтезируются молекулы адгезии и цитокины, такие как IL-6, IL-2, IL-1, и TNFα, атакже не активируются молекулы хемотаксиса [424, 596, 614, 774, 775].Винпоцетин специфически супрессирует тромбоцитарный фактора роста,активированное фосфорилирование внеклеточных регулируемых протеинкиназ(FRK1 и ERK2), супрессируя таким образом размножение и миграции гладкомышечных клеток сосудов, индуцированных этим же тромбоцитарным фактором роста.

Дополнительно известно, что препарат винпоцетин существеннол ингибируетвнутриклеточное образование АФК, синтезируемых лебелыми клетками крови,это уменьшает продукцию гипогалоидных кислот, которые окисляют липопротеины. В экспериментальных условиях наглядно было показано, что этиловый эфираповинкаминовой кислоты увеличивает содержание коллагена и значительно по-61вышает плотность фиброзной покрышки, что тем самым стабилизирует атеросклеротическую бляшку [542, 596, 776, 777].Пентоксифиллин (трентал) – вазоактивный препарат, который представляетсобой производное метилксантина.

В настоящий момент принято считать, что основные фармакологические эффекты данного препарата обусловлены его способностью ингибировать активность фосфодиэстеразы 4 типа, поэтому в эритроцитахи тромбоцитах возрастает содержание цАМФ, при том что уровень ионов кальциявнутри клетки значительно уменьшается. Данные фармакологические свойстваобеспечивают существенное влияние трентала на уровень микроциркуляции засчет комплекса эффектов (снижение агрегации тромбоцитов, повышение пластичности эритроцитов, снижение вязкости цельной крови).

Пентоксифиллин(трентал) не является истинным антиагрегантом и отличается от многих известных препаратов этой группы именно своей эксклюзивной способностью оказывать влияние на функциональные свойства красных клеток крови. Дополнительно,пентоксифиллин (трентал), стимулируя выработку простациклина, обладает способностью снижать выраженность спазма в сосудах.

При использовании препарата в среднетерапевтических дозировках он способен оказывать супрессирующеевлияние на активность нейтрофилов, циркулирующих мононуклеаров и Тлимфоцитов, а также снижает синтез цитокинов с провоспалительными эффектами. Нельзя искючить тот факт, что именно с указанными свойствами данногопрепарата может быть связано протекторное действие на различные клетки и ткани, в том числе на спинной и головной мозг в условиях острой гипоксии (ишемии). Пентоксифиллин (трентал) кроме этого снижает выраженность воспалительного ответа путем уменьшения концентраций противовоспалительного медиатора СРБ и TNFα, увеличивая также уровень противовоспалительных медиаторов (в первую очередь – IL-10) [154, 594].В многоцентровых исследованиях О.С. Левина и сотр.

[454] доказана эффективность и безопасность вазобрала у пациентов с 1-2 стадиями ХИМ, связанной с АГ. Препарат состоит из дигидрированного производного спорыньи αдигидроэргокриптинаи кофеина. Первый компонент блокируетα 1 и α2 -62адренорецепторы гладкомышечных стенок сосудов, оказывает стимулирующеевлияние на дофаминовые и серотониновые рецепторы ЦНС. Экспериментальнодоказано, что вазобрал снижает проницаемость сосудистой стенки, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эрироцитов, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии. Кофеин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, в основном на корумозга, повышая умственную и физическую работоспособность и биодоступностьдигидроэргокриптина.В литературе, посвященной лечению ХИМ, имеются данные о положительном действии препаратов галидор и эскузан.

Галидор, обладающий достаточновыраженным вазодилатирующим эффектом, имеет многонаправленный механизмдействия, обусловленный блокадой фосфодиэстеразы, антисеротониновой активностью, кальциевым антагонизмом. Он тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшает вязкость крови. Эскузан, в свою очередь, оказываетвенотонизирующее, капилляропротективное, противоотечное действие, уменьшает проявления венозного застоя, что положительно сказывается на состоянии просвета сосудов и венозных клапанов.

Возможно, их позитивное действие связано ссущественным влиянием на венозный компонент ХИМ, часто встречающийся вструктуре этой патологии [30, 199, 398].Улучшение функции нервных клеток применением комплексной нейропротекции. Многоступенчатость «ишемического каскада» обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению, который получил название комплексной нейропротекции, так как при его адекватном осуществлении можно сохранить и морфологическую целостность, и функциональную активность клетокмозга, что в конечном счете обеспечивает снижение частоты инвалидизации притяжелых ишемических церебральных поражениях [52, 311, 414, 455].Суть нейропротекторной терапии — уменьшение объема поражения тканиголовного мозга как при острых цереброваскулярных событиях, так и при хронической прогрессирующей энцефалопатии.

Если при острой церебральной ишемиинейропротекция направлена на прерывание каскада патобиохимических реакций,приводящих к гибели клеток и формированию инфаркта, то при ХИМ целью63нейропротекторной терапии является поддержание жизнедеятельности клетокмозга в условиях длительной гипоксии. Патогенетическим обоснованием комплексной нейропротекции (цитопротекции) является то, что в клинической практике наиболее часто применяются лекарственные средства, обладающие комплексным воздействием на различные клетки мозга, так как при нарушении мозгового кровообращения требуется защита не только нейронов, но и астроцитов,олигодендронитов, микроглии.

Их применение может повысить степень адаптации мозга к ишемии, увеличить жизнеспособность клеток, обеспечить лучшеевосстановление нарушенных функций. Первостепенное значение имеют процессынейропластичности (включает процессы регенерации нервной ткани и рассматривается как адаптация нейрона к новым функциональным условиям) и нейропротекции (применение препаратов, устраняющих дисфункцию эндотелия, улучшающих метаболизм нервной ткани). Адекватное применение нейротрофических инейропротективных препаратов, что обозначается термином комплексная нейропротекция, позволяет замедлить формирование ишемического повреждения и повысить устойчивость мозга к гипоксии [40, 174, 283, 306, 328, 725].Ключевой фактор, определяющий характер изменений состояния головногомозга – это энергетический обмен.

Гипоксия является ведущим фактором формирования поражений, приводящих к нарушению вегетативной регуляции церебральных сосудов, ухудшению энергетического обмена с уменьшением образования макроэргических соединений в митохондриях клеток, развитием оксидантного стресса. В этой связи современными направлениями нейропротективной терапии с учетом патогенетических особенностей ХИМ являются препараты, средиосновных фармакологических эффектов которых: антиоксидантный, антигипоксантный, энергокорригирующий [347, 386, 413, 455, 460]Методы терапии ХИМ, которые основанные на энергетической коррекции,позволяют сбалансировать энергетику внутри клетки и снизить выраженность церо-васкулярных расстройств, обусловленных развитием «оксидантного стресса».Доказано, что максимально раннее применение энергокорректоров и антигипо-64ксантов – реальный путь сохранения жизнеспособности нервной ткани при ееишемии [92, 174, 327, 328, 339, 661].Известно, что восстановление метаболических процессов в организмебольных с гипоксическими состояниями может быть достигнуто путем применения лекарственных препаратов, содержащих сукцинат.

Отсутствие адекватногоувеличения кислородного баланса организма не только становится препятствиемна пути обеспечения полноценного эффекта от проводимой терапии, но и можетпривести к обратным последствиям. Поэтому предпосылкой для разработки эффективных энергокорректоров и антигипоксантов стало включение в их составянтарной кислоты, имеющей свойства не только субстратного антигипоксанта, но,что самое главное, свойства сигнальной молекулы, запускающей важнейшие биохимические механизмы адаптации организма при воздействии экстремальныхфакторов среды [203, 205, 257, 266, 449, 450].В неврологической практике широко используются регуляторы энергетического обмена на основе интермедиатов цикла Кребса – янтарной и яблочной кислоты (сукцината и малата) [450, 786].

Этилметилгидроксипиридина сукцинат(ЭМГПС), (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат) - действующее началолекарственных препаратов: мексидола, мексикора, нейрокса, мексиприма, а Nацетилглюкамин натрия сукцинат – реамберина, этилметилгидроксипиридина малат (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина малат) – этоксидола [145].Механизм противогипоксического, энергокорригирующего действия сукцинатсодержащих препаратов связан со специфическим влиянием на энергетический обмен входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться в цикле Кребса.Сукцинат поддерживает при гипоксии активность FAD-зависимого звена циклаКребса, катализируемого сукцинатдегидрогеназой, угнетение которого в этихусловиях происходит позднее, чем активность NAD-зависимых этапов ЦТК.