Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 14

Янтарная кислота обеспечивает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение угнетения окислительных процессов в ЦТК, что в анаэробныхусловиях увеличивает содержание АТФ и креатинфосфата, активирует энергосин-65тезирующие свойства митохондрий, функционирование которых в условиях гипоксии позволяет определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке[266, 450].Наличие 3-гидроксипиридина в структуре мексидола, мексикора, нейрокса,мексиприма, других соединений и препаратов обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматнуюэксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов, что принципиально отличает эти лекарственные средства от других препаратов, содержащихянтарную кислоту [145, 249, 326].Сочетание в структуре сукцинатсодержащих препаратов двух соединений снеобходимыми свойствами обеспечивает их хорошую проходимость через ГЭБ,высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чегоявляется широкий спектр их эффектов и высокий терапевтический потенциал [65,297, 308].Фармакологические препараты на основе сукцината оказывают выраженный антиоксидантный эффект, увеличивая уровень полярных фракций липидов,таких как фосфатилилинозит и фосфатидилсерин в цитоплазматической мембране, а также фосфатидилхолина, фосфатидилэганоламина и общих ФЛ, чтотакже способствует невыраженной активации СОД, при этом уменьшает отношение холестерол/фосфолипиды, а также сниджает вязкость липидного слоя и увеличивает текучесть не только цитоплазматической мембраны.

Они также подавляет процесс перекисного окисления липидов в цитоплазматических мембранах,увеличивают резистентность ЛПНП к процессу ПОЛ, что позволяет восстановитьактивность эндогенной антиоксидантной системы. Уменьшение синтеза АФК супрессирует активность лейкоцитов [9, 55, 65, 445].Не исключено, что такое действие производных 3-окипиридина и янтарнойкислоты может корригировать общеизвестное нейрохимическое звено патогенезадепрессии – функциональный дефицит серотонинергической нейропередачи нацеребральном уровне.

Подобный механизм лежит в основе антидепрессивногодействия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Перечислен-66ные свойства препаратов янтарной кислоты формируют широкий спектр фармакологических эффектов на трех уровнях – сосудистом, нейрональном и метаболическом [11, 14, 348].Благодаря вышеописанным механизмам сукцинатсодержащие препаратыполучили широкое распространение в клинической практике, в том числе вневрологической и при лечении ХИМ. Стоит остановиться на некоторых из них,часто использующихся в лечении ХНМК.Благодаря своему механизму действия мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых по крайней мере на двух уровнях — нейрональном и сосудистом.

Он оказывает нейропротекторное, противогипоксическое, противоишемическое, ноотропное, вегетотропное, антистрессорное, анксиолитическое, противосудорожное и другие действия. Под влияниеммексидола наблюдается улучшение мозгового кровообращения и микроциркуляции, при этом его терапевтический эффект имеет дозозависимый характер [1, 4,230, 324, 461, 737].Нейропротективное действие препарата в условиях ишемии связано с активацией аэробного гликолиза и усвоения кислорода в ткани головного мозга. Мексидол является универсальным средством антиоксидантной фармакотерапии, поскольку влияет на различные звенья окислительного стресса: ингибирует свободнорадикальное окисление липидов биомембран, активно реагирует с перекисными радикалами липидов, первичными и гидроксильными радикалами пептидов,снижает уровень оксида азота, повышает активность супероксиддисмутазы и других антиоксидантных ферментов [14, 72, 280, 327, 687, 688, 689].Мексидол обладает, кроме того, и выраженным анксиолитическим эффектом, т.е.

способностью устранять страх, тревогу, напряжение, беспокойство. Мексидол оказывает влияние на различные типы стрессорных ситуаций, например,при стрессе на новизну обстановки, при тревоге и страхе, обусловленных ранееполученными в этих условиях негативными воздействиями, при стрессе ожиданияболи, в ситуациях рассогласования желаемого и действительного.

Анализ механизма реализации анксиолитического действия мексидола показал, что мексидол67не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМКрецепторами, однако обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами. Таким образом, не обладая прямымаффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК-рецепторам, мексидол оказывает наних модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию [65, 208,317].Еще одной особенностью мексидола является его влияние на эндотелий сосудов, что особенно важно при цереброваскулярных заболеваниях, связанных споражением мелких сосудов [280, 410, 687, 689].Использование этоксидола (этилметилгидроксипиридина малата) у пациентов с ХИМ II, III стадии вызывает усиление скорости генерации супероксидногоанион-радикала у пациентов с хронической ишемией головного мозга.

Через 5дней курсового введения препарат индуцирует антиоксидантную систему защитыорганизма и снижает концентрацию вторичных продуктов перекисного окислениялипидов, что свидетельствует об успешной коррекции окислительного стресса упациентов с ишемической болезнью сердца [182, 338].Нейрокс – еще один фармакологический препарат из производных ЭМГПС,который повышает резистентность организма к гипоксии, стимулируя аэробныйгликолиз и энергосинтезирующую функцию митохондрий внутри клеток. Черезкоррекцию реологических свойств крови, супрессирует аггрегацию тромбоцитов,тем самым обладает антиатерогенным эффектом. Установлена его антигипоксическая, мембранопротективная и антиоксидантная активность.

Нейрокс способствует сохранению структурной и функциональной организации биологическихмембран, транспорту нейромедиаторов и ускорению синаптической передачи, модулируя активность Ca-независимой фосфодиэстеразы, ацетилхолинэстеразы(мембраносвязанные ферменты), аденилатциклазы, рецепторных комплексов(гамма-аминомасляная кислота, бензодиазепиновый, ацетилхолиновый). С точкизрения практической медицины, производные 3-оксипиридина, в том числе инейрокс, на данный момент являются наиболее применяемыми в связи с их высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности.

Практика показала68успешность их использования при восстановлении когнитивных функций (память, внимание, восприятие) [209].Реамберин относится к субстратам энергетического обмена. В состав препарата входят соль янтарной кислоты и микроэлементы (магний, калий, натрия хлорид), он оказывает антиоксидантное и антигипоксическое, энергопротекторноедействие, уменьшает продукцию свободных радикалов, утилизирует жирные кислоты и глюкозу в клетках, нормализует кислотно-щелочной баланс и газовый состав крови [108, 404].Перспективным антиоксидантом в профилактике и лечении ишемических,возрастных и нейродегенеративных заболеваний мозга является α-липоевая кислота – тиоловое соединение с прямым антиоксидантным действием [265, 526,632], которая применяется под торговым названием тиогамма. Антиоксидантныесвойства α-липоевой кислоты обусловлены способностью препарата связыватьсвободные радикалы, являющиеся своеобразной их ловушкой, а также участием ввосстановлении ключевого естественного антиоксиданта организма — витаминаЕ и синтезе другого важного антиоксиданта — глутатиона.

Помимо того, что онаобладает выраженным антиоксидантным эффектом, установлена ее способностьповышать выживаемость шванновских клеток, обеспечивающих восстановлениеоболочки периферических нервов. Наконец, в экспериментальных условиях былопродемонстрировано, что применение АЛК обеспечивает угнетение процессовапоптоза вследствие ингибирования активности каспаз 3 и 9, благодаря чему вусловиях повреждения обеспечивается сохранность тела нейронов и миелиновойоболочки аксонов [64, 602, 751, 756].

В ходе экспериментальных и клиническихисследований получены данные об эффективности применения препарата при заболеваниях не только периферической, но и центральной нервной системы, вчастности при острых и хронических расстройствах мозгового кровообращения[152, 470].Исходя из своей химической структуры и механизма действия, каждый антиоксидант более или менее эффективно влияет на отдельные звенья свободнорадикальных процессов, не являясь при этом универсальным средством. При назна-69чении антиоксидантной терапии в условиях длительного окислительного стрессана фоне измененного метаболического фона в связи с проявлением токсическогодействия АФК, действие препаратов, обладающих антиоксидантной активностью,не проявляется сразу и в полной мере, что требует длительного и комбинированного применения антиоксидантных препаратов для получения положительногоэффекта. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о большей терапевтической эффективности комплексного применения нескольких антиоксидантов с различными механизмами действия или использование многокомпонентных препаратов [48, 349, 413].Цитофлавин является многокомпонентным антиоксидантным энергокорректором, оказывает противоишемическое действие, улучшает кровоток, ограничивает зону некроза и апоптоза, обладает выраженными нейропротекторнымисвойствами, способствуя восстановлению нарушенных функций.

В соответствии сраспоряжением Правительства Российской Федерации № 1938 от 11.11.2010включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.В соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (№ 513 от 01.08.2007) включен в стандарт медицинской помощи больным с инсультом [215, 263, 339].Цитофлавин содержит два фармакологически активных компонента: 10%янтарной кислоты и 2% инозина и два витамина: 0,2% рибофлавина мононуклеотида натрия (витамин В2) и 1% никотинамида (витамин РР).

Янтарная кислота вцитофлавине представлена в виде Na-N-метилглюкаммония сукцината, что способствует проникновению его через ГЭБ. Антиоксидантные эффекты сукцинатаопосредуются воздействием на транспорт медиаторных аминокислот и повышением внутримозгового содержания ГАМК через шунт Робертса. Янтарная кислотатакже как сукцинат активирует сукцинатдегидрогеназное окисление и стимулирует активность дыхательной цепи митохондрий, что обеспечивает ее выраженноеантигипоксантное действие. Все компоненты данного препарата препарата обладают энергопротективным действием. Так, например, рибофлавин является коферментом, активирующим альтернативные NAD-метаболические пути и сукци-70натдегидрогеназу.