Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 9

Известно, например, что ген SERT является полезным иудобным при использовании в качестве маркера риска развития данногозаболевания у мужчин. Данный ген кодирует переносчик серотонина, которыйосуществляет захват и обратный транспорт медиатора для хранения в везикулахнейрона. Некоторые эффекты серотониновой нейромедитации определяются40скоростьюобратноготранспортасеротонина.Полиморфизм5HTTLPRпромоторного участка этого гена определяет нормальную (аллель L) илипониженную (аллель S) экспрессию гена. Данный полиморфизм влияет на тонусцеребральных сосудов при стрессе, а также формирование лейкоареоза упожилых людей.

Генотип SS (пониженная аллель экспрессии гена) такжеоднозначно свидетельствует о повышенном риске раннего развития ХИМ [170,678, 715, 718].411.2. Иммунологические проблемы хронической ишемии головного мозгана фоне гипертонической болезниПо данным МЗ РФ за последние 10 лет число больных с ХИМ выросло и составляет в настоящий момент не менее 700-1000 на 100 000 населения. Это явление можно объяснить ростом распространенности в первую очередь этиологических факторов ХИМ и связанных с ними иммуннометаболическими нарушениями: атеросклероза, сахарного диабета, АГ, болезней сердца [19, 154, 245, 308,343].Система иммунитета имеет две ветви: древний компонент – врожденныйиммунитет (распознавание чужеродных молекул, экспрессируемых возбудителями инфекций, имеющих патогенассоциированные молекулярные паттерны, характерные для патогенов) и филогенетическое приобретение – адаптивный иммунитет (ответ на эндогенные сигналы опасности).

Последняя ветвь основана на индивидуальном распознавании макромолекул, обычно чужеродных, но не обязательно связанных с патогенами, что придает адоптивным иммунным процессамвысокую избирательность, но и создает риск аутоиммунного повреждения. Эффекторными клетками адаптивного звена являются Т- и В-лимфоциты, а врожденного иммунитета – лейкоциты миелоидного ряда (нейтрофилы, моноциты иконечно же их тканевые (периферические) формы –эозинофилы, дендритныеклетки, базофилы и тучные клетки, макрофаги, а также некоторые лимфоидныецитотоксические клетки (Т-лимфоциты и NK-клетки) [46, 169, 251, 256, 326, 389,458]. Важный вклад в системе врожденного иммунитета вносят гуморальные факторы системы комплемента, пентраксины, бактерицидные пептиды и т.д. В интеграции врожденного иммунитета основная роль принадлежит цитокинам.

Главнойособенностью адаптивного иммунитета является распознавание индивидуальныхчужеродных молекул (независимо от их связи с патогенностью) и направленностьреакций против этих конкретных молекул – антигенов [566, 652, 734]. Защитасобственных тканей от повреждающего действия иммунных факторов достигается благодаря наличию аутотолерантности (удаление аутоспецифических клонов в42тимусе, индукция их анергии на периферии, блок активности регуляторными Тлимфоцитами). При повреждении механизмов аутотолерантности развиваютсяаутоиммунные процессы, лежащие в основе многочисленных заболеваний [61, 91,95, 159, 173, 225, 418, 458].ЦНС пользуется статусом иммунной привилегии, поэтому наиболее уязвима к повреждениям, опосредованным иммунной системой.

Это состояние поддерживается плотным эндотелиальным барьером кровь-мозг, отсутствием адекватных связей с иммунной системой и присутствием иммуносупрессивного окружения [690]. Нативные Т-клетки не пересекают барьер кровь-мозг и преимущественно циркулируют через лимфоидные органы. Паренхима ЦНС лишена лимфатических сосудов и дендритных клеток, которые в большинстве тканей поглощают, перерабатывают и транспортируют антигены в лимфоидные органы дляинициации иммунного ответа.

Однако ЦНС обладает собственными иммуннымиклетками (микроглия), приспособленными обслуживать мозг соответственно егофункциональным потребностям и с минимальной возможностью поврежденияиммунокомпетентными клетками. ЦНС неэффективно экспрессирует молекулыМНС класса I и II до низкого базового уровня, исключая тем самым повреждения,связанные с иммунной системой, что важно для сохранности нейронов от иммунного повреждения [518, 662]. Иммунологическая обособленность мозга регулируется сложной системой разных по своей природе механизмов, среди которыхболее всего изучен ГЭБ. Контроль иммунной реактивности к компонентам мозгавключает также селекцию на уровне тимуса Т-лимфоцитов, распознающих нейроантигены и супрессию таких Т-лимфоцитов на периферии в случае обхода имиселекции в тимусе.

Однако в случае повреждения ГЭБ ткани мозга может бытьраспознаны системой защиты как чужеродные за счет разрушения эндотелия иастроцитарной дисфункции. При сосудистом поражении головного мозга этинарушения проявляются наиболее выражено, когда гематоэнцефалический барьерстановится проницаем в ткань мозга для глобулинов и альбуминов, вероятен также механизм реверса в кровеносное русло антигенов мозга с последующим ответом на них иммунной системы [126, 240, 388, 406, 407, 458, 501].43Фенотипическим и функциональным сходством нервной и иммунной систем является способность клеток лимфоидной и нервной тканей к продукции одних и тех же гуморальных факторов: нейромедиаторов,простагландинов, интерлейкинов, нейропептидов, трофических факторов, гормонов, при этом в настоящее время подтверждено наличие функционально значимых их взаимовлияний.Иммунная, нервная и эндокринная системы играют совместную и важную рольсохранения динамического гомеостаза в целом организме, являются компонентами одной регуляторной системы, оказывая взаимное влияние по принципу взаимной регуляции, что одновременно определяет риск развития функциональныхрасстройств общей системы при первичном нарушении одной из них и обеспечивает надежность их совместного действия.

Существование такой взаимосвязимежду иммунной системами и нервной при заболеваниях центральнйо нервнойсистемы обусловливает высокую вероятность развития патологических иммунных реакций [92, 125, 245, 278, 292, 388].Известно все больше фактов о существенной роли иммунной системы прицереброваскулярной патологии, особенно если основными причинами возникновения и развития являются атеросклероз и АГ, ключевую роль в патогенезе которых играют иммуновоспалителительные процессы. В ответ на внутриклеточныйстресс (окислительный, метаболический, гипоксию, множественный) и апоптоз иаутофагию инициируется острое воспаление на клеточном уровне.

Генерализованная реакция микрососудов на действие повреждающих факторов приводит кразвитию микроциркуляторных расстройств – ключевого признака системноговоспаления [19, 23, 75, 274, 309, 341, 457].При ХИМ в иммуновоспалительном процессе участвуют обе ветви иммунитета. Для запуска адаптивного звена необходима активация врожденного иммунитета.

С другой стороны, используя эффекторные механизмы врожденного иммунитета, адаптивный придает им высокую избирательность и значительно повышает эффективность. Реакции врожденного иммунитета тесно связаны с воспалением, на фоне которого они осуществляются. Важное значение в системе врожден-44ного иммунитета играют гуморальные факторы системы комплемента, а в его интеграции основная роль принадлежит цитокинам [168, 256, 418, 458, 615, 721].Признаки воспалительных реакций выявляют как в мозге, так и в крови пациентов с нервно-психическими заболеваниями.

В мозге эти изменения затрагивают морфологию и функциональную активность глиальных клеток, вспомогательных клеток, окружающих нейроны и выполняющих опорную, трофическую изащитную функции по отношению к ним [575, 616]. В крови и ликворе пациентовпризнаки воспаления проявляются в виде нарушения цитокинового баланса в сторону увеличения содержания провоспалительных факторов (IL-1, IL-6, IL-8,ТNFα, IL-17, IL-18) [545, 582, 654], повышения активности металлопротеиназ, активно участвующих в деструкции тканей при развитии воспалительного процесса,селектинов, молекул адгезии, белков острой фазы воспаления (в первую очередьСРБ).

Известны признаки морфологических, количественных и функциональныхизменений ряда иммунных клеток: Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов[69, 517, 531, 640].Вне зависимости от превалирования этиологического фактора развитиенейродегенеративных изменений при ХИМ зависит от повреждающего действияишемии/гипоксии, развитие которой связано со стенозирующим атеросклеротическим поражением в головном мозге магистральных артерий и/или с обусловленными артериальной гипертензией микроангиопатиями [778]. К веществам, обеспечивающим в возникающем очаге гипоксии как повреждающее действие, так исистему жизнеспособности клеток, относятся цитокины, являющиеся трансмиттерами межклеточного взаимодействия в норме и при патологии, формирующимисеть коммуникативных сигналов между иммуноцитами и клетками других органов и тканей [742].

Характер иммунного ответа и особенности развития патофизиологических изменений при ишемических/гипоксических тканевых расстройствах зависит от преимущественной активации субпопуляций Т-лимфоцитов,синтеза ими цитокинов различных типов и формирования «цитокинового каскада», а именно соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [93, 120, 340, 469]. Цитокины Т-лимфоцитов-хелперов (Th1) - IL-2, IFNγ, а45также макрофагальные хемокины, прежде всего МСР-1, рассматриваются в качестве проатерогенных, тогда как, цитокинам Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) отводятантиатерогенную роль [23, 166, 274, 624].Изучение развития воспалительной реакции у больных с ОНМК на примереизолированных нейтрофилов показало, что уровень клеточной активностинейтрофилов прямо коррелирует с клиническим исходом в госпитальном периоде.Также продемонстрирован высокий уровень хронического воспаления у больныхс ХИМ, что является неблагоприятным фоном прогрессирования ишемии мозга,ухудшая прогноз и исход заболевания.

Нейтрофилы способны синтезировать исекретировать широкий спектр цитокинов (в основном IL-lα, IL-lβ, IL-1Rа и IL18) в ответ на разнообразные воспалительные стимулы, оказывая влияние на различные стороны функциональной активности как самих нейтрофильных гранулоцитов, так и других клеток [428, 658].Цитокины контролируют множество физиологических и патологическихпроцессов в ЦНС. Они являются как иммунорегуляторами, так и нейромодуляторами. Воздействуя на ЦНС различными путями, цитокины, в первую очередьпровоспалительные IL-lβ и TNFα, могут вызывать нарушение физиологическихфункций ЦНС, нейротоксические и нейродегенеративные повреждения, стимуляцию синтеза IL-1β в ядрах гипоталамуса и в заднем гипофизе.