Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции)

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Курский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской ФедерацииНа правах рукописиШУЛЬГИНОВА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНАИммунные и метаболические нарушения у больныхс хронической ишемией мозга; способы фармакологическойдифференцированной коррекции14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияДиссертация на соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучные консультанты:доктор медицинских наук,профессор, академик РАН,заслуженный деятель науки РФА.В. Карауловдоктор медицинских наук,профессор В.Б.

ЛасковКурск – 20192ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ..........................................................................................................41. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ….............................................................................171.1. Патофизиологические и патохимические механизмы формирования иразвития хронической ишемии головного мозга …….………………………171.2. Иммунологические проблемы хронической ишемии головного мозгана фоне гипертонической болезни …..…………………………………………411.3. Фармакологическая коррекция иммунных и метаболических нарушений при хронической ишемии головного мозга ………...…………….............562. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………......................................932.1. Характеристика клинических наблюдений …….…………………………932.2.

Лабораторные исследования …...………………………………………….972.2.1. Иммунологические и биохимические методы исследования …….…...972.2.2. Исследование структурно-функциональных свойств эритроцитов ….. 1032.3. Статистическая обработка полученных результатов …...…………….....1053. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ…………...…..1083.1. Изменения иммунных и метаболических лабораторных параметровпри хронической ишемии мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни ………………………………………………………………………..….1083.2. Состояние белков и липидов мембран эритроцитов при хроническойишемии мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни ……………... 1243.3.

Взаимосвязь изменений лабораторных иммунных, метаболических параметров и показателей нейропсихического статуса при хронической ишемии мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни до лечения …….. 1323.4. Эффективность ноотропных и антиоксидантных препаратов при хронической ишемии мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни…..14333.5. Использование иммуномодуляторов полиоксидония и глутоксима вкоррекции иммунометаболических и нейропсихических парметров прихронической ишемии мозга I стадии на фоне гипертонической болезни ..... 1603.6.

Полиоксидоний и глутоксим в коррекции иммунных, метаболическихи нейропсихических показателей при хронической ишемии мозга II стадиина фоне гипертонической болезни……............................................................... 1723.7. Корреляционный анализ между лабораторными иммунометаболическими и нейропсихическими параметрами при хронической ишемии головного мозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни после лечения ……………………………………………………………………………….1843.8. Сравнительная эффективность способов коррекции иммунных, метаболических и нейропсихических показателей при хронической ишемиимозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни .……………………… 1933.9.

Персонализированная фармакологическая коррекция иммунных, метаболических и нейропсихических параметров при хронической ишемиимозга I и II стадии на фоне гипертонической болезни ………………………. 204ЗАКЛЮЧЕНИЕ .………………………………………………………………. 211ВЫВОДЫ ............................................................................................................. 234ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………….. 236СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ …………………………………………………..238СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………….. 2424ВВЕДЕНИЕАктуальность темы. В структуре сосудистых заболеваний головного мозгасущественное место занимают хронические медленно прогрессирующие формынедостаточности мозгового кровообращения, являющиеся одной из центральныхмедико-социальных проблем, твердо сохраняя лидерство среди причин инвалидизации и смертности населения России и нанося тем самым огромный экономический ущерб государству и обществу [94, 98, 112, 174, 245, 343].В отечественной литературе для обозначения клинических проявлений хронической ишемии мозга наиболее часто используются термины: хроническое цереброваскулярное заболевание, дисциркуляторная энцефалопатия, хроническаянедостаточность мозгового кровообращения и др.

Это все является разновидностью сосудистой церебральной патологии с медленно прогрессирующим общимнарушением кровоснабжения головного мозга и разнообразно нарастающими дефектами функционирования [92, 197, 371, 421].В мире и в России ЦВЗ занимают второе место в структуре смертности вобщей смертности населения и от болезней системы кровообращения, причемраспространенность ХИМ составляет 60-75% от всех ЦВЗ.

Сейчас до 10-15%населения составляют лица старше 65 лет, прогнозируется, что через 20 лет этотпоказатель приблизится к 20-25% и наиболее быстро будет расти число людейстарше 80 лет, а их число в ближайшее десятилетие может увеличиться в 3 раза. С2000 года отмечается устойчивая тенденция к «омоложению» контингента больных с различными видами ЦВЗ, что связано с неуклонным увеличением воздействия неблагоприятных внешних факторов и недостаточной эффективностью программ профилактики социально значимых заболеваний, в первую очередь по атеросклерозу и артериальной гипертонии [19, 30, 149, 341, 397, 645].В настоящее время сосудистые заболевания головного мозга рассматриваются как одна из наиболее актуальных социально-медицинских проблем и дажекак «эпидемия XXI века».

Несвоевременные диагностика, профилактика и лечение сосудистых заболеваний могут приводить к прогрессированию заболевания и5развитию выраженных нарушений функций головного мозга, что, в свою очередь,ведет к трудовой и социальной дезадаптации пациентов. Среди разнообразныхневрологических симптомов, наблюдающихся у этой категории больных, исключительно важную роль играют нарушения когнитивных функций. Именно ихпоявление в значительной мере определяет снижение качества жизни больных. Посвоим клиническим проявлениям сосудистые когнитивные нарушения достаточногетерогенны, что объясняется, с одной стороны, различной локализацией очаговпоражения головного мозга, а с другой — различиями в особенностях формирования когнитивного дефицита. Распространенность сосудистых когнитивныхнарушений, включающих как деменцию, так и недементные формы когнитивногоснижения, у лиц старше 65 лет наблюдаются в 2,8-10% [2, 60, 156].Среди разнообразных неврологических симптомов при данных заболеваниях ведущими в клинической картине являются нарушения когнитивных функций,которые оказывают выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов и их родственников.

Так, частота деменции у пожилых в Европе составляет6,4%, при этом на долю сосудистой деменции приходится до 6%. Частота сосудистой деменции увеличивается с возрастом, составляя 0,3% в возрасте от 65 до 69лет и 5,2% в возрасте старше 90 лет. Заболеваемость сосудистой деменцией составляет 1,5 случая на 1000 человек в год. Стоимость затрат на пациентов с деменцией превышает размеры валового внутреннего продукта таких стран, какШвеция, Бельгия, Индонезия, и соответствует размерам валового внутреннегопродукта Турции [141, 202, 503, 757].

Своевременная диагностика когнитивныхрасстройств и раннее начало терапии позволяют замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить проявление деменции [98, 111, 154, 181, 613].ХИМ является фактором риска развития инсульта, клинически проявляетсякомплексом неврологических и психиатрических синдромов, клинической картиной, определяющей тяжесть состояния, является нарастающее снижение двигательных и когнитивных функций. При прогрессировании последних может развиться сосудистая деменция [42, 196, 666, 700]. Проявления данного заболеванияв зависимости от стадии процесса могут варьировать от субклинических явлений6до признаков стойкого неврологического дефицита в сочетании с эмоциональноличностными и когнитивными расстройствами [50, 114, 528].Основные этиологические моменты, приводящие к неврологическим проявлениям при ХИМ, связаны в основном с АГ, церебральным атеросклерозом илиих сочетанием.

В соответствии с этими представлениями выделяют несколькоформ ХИМ: гипертоническую, которая может проявляться в виде субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии и гипертонической мультиинфарктной энцефалопатии; атеросклеротическую и смешанные формы [39, 272, 312, 314,421, 579].В патогенезе формирования ХИМ большую роль играют длительно существующая гипоперфузия головного мозга вследствие локальных стенозов церебральных артерий и других механических препятствий кровотоку, патология малых мозговых артерий (церебральная микро- и макроангиопатия), затрагивающаяв первую очередь артерии больших полушарий и ствола мозга.

Наиболее частаяпричина церебральной микроангиопатии – АГ, реже амилоидная ангиопатия,наследственные и воспалительные васкулопатии с развитием лейкоэнцефалопатии, лакунарного статуса, микроинфарктов, микрокровоизлияний, вторичной церебральной атрофией [93, 163, 312, 409, 672, 681].Дисфункция нейроваскулярных единиц, объединяющих в единую функциональную систему нейроны, астроциты и клетки сосудистой стенки, играетзначительную роль в развитии ХИМ, что приводит к нарушению ауторегуляциимозгового кровообращения и повреждению гематоэнцефалического барьера.Важнейшее звено этого процесса – развитие оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции на уровне малых сосудов, что снижает их реактивность иприводит к дефициту кровоснабжения функционально активных участков мозга[163, 267, 315, 395, 472, 489, 554, 565].АГ вносит вклад как в развитие, так и в прогрессирование ХИМ.

Появляетсявсе больше доказательств того, что АГ является самым мощным модифицируемым фактором риска развития дисфункции сосудов головного мозга и может спо-7собствовать последовательному снижению когнитивных функций [20, 27, 79, 105,117, 472, 608].Известно, что характер иммунного ответа и особенности развития патофизиологических изменений при ишемических/гипоксических тканевых расстройствах зависят от преимущественной активации субпопуляций Т-лимфоцитов, синтеза ими цитокинов различных типов и формирования «цитокинового каскада», аименно соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов[91, 93, 166, 277, 340].