Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 6

При незначительном увеличенииобразования активных форм кислорода и общих перекисных соединений во времяишемических стимулов происходит их положительное, а не негативное действие,т.е. их энергосберегающий эффект, что обусловлено ингибированием активностиферментов и АТФаз, использующих АТФ [207, 550, 576, 577, 710].Интенсивность и направленность реакций, регулируемых, в том числе, СР иАФК, определяется потребностями тканей организма в данной конкретной ситуации, состоянием его адаптационных механизмов. В нормальных условиях интенсивность процессов их образования и устранения контролируется АОС организма,включающей различные антиоксиданты – вещества различной химической природы, обладающие способностью тормозить и уменьшать интенсивность СРО,нейтрализовывать СР и АФК путем обмена подвижного атома водорода (в большинстве случаев) на кислород [303, 382, 477, 705].К группе антиоксидантов относят: антиоксидантные ферменты (СОД, каталаза, система глутатиона и другие); хелаторы, которые препятствуют участиюионов металлов с переменной валентностью в образовании СР низкомолекулярные антиоксиданты («ловушки» СР, которые могут быть жирорастворимыми (каротиноиды, токоферол) и водорастворимыми (метионин, мочевая кислота, аскорбиновая кислота, билирубин, убихинон, аминокислоты цистеин, тирозин и содер-28жащие их белки и другие) [87, 140, 236, 247].

Системы оксигеназных ферментов –это такие системы имеющие обратную связью. Если активность антиоксидантовпо тем или иным причинам возрастает, то процессы окисления и ферментативнаяактивность в клетках замедляются. Повышение процессов окисляемости ведет, всвязи с этим, к более быстрому потреблению и расходыванию антиоксидантов, ивсе показатели возвращаются к нормальным значениям [182]. Билирубин в физиологических концентрациях также является эндогенным антиоксидантом, защищающим клетки организма от свободнорадикального окисления, причем вэтом отношении он сопоставим с активностью известных природных антиоксидантов, превышая активность убихинонов Q6 и Q10, β-каротина, α-токоферола, водорастворимого аналога токоферола тролокса [33, 301, 702].Повышенная генерация митохондриями АФК считается одним из важныхпатогенных факторов ишемического и реперфузионного повреждения.

Отрицательные последствия «оксиданстного стресса» в настоящее время хорошо известны, однако повышение уровня АФК не является его синонимом. «Оксидантныйстресс» по современным представлениям – не только отклонение от нейтральногобаланса между утилизацией АФК и их продукцией. Концепция «оксидантного»стресса в настоящее время обязательно должно включать в себя дополнительныесведения о локализации активных форм кислорода (тканевой и/или субклеточной), химической природе активных форм кислорода (нерадикальные или свободнорадикальные, такие как пероксинитрит, гипохлорит, перекись водорода идругие), данные о кинетике деградации и образования активных форм кислорода.Состояние восстановительного стресса, возникающее при гипоксии, возможноболее опасно для организма, чем непосредственно сам «оксидантный стресс».

Активные формы кислорода являются необходимыми и естественными сигнальнымиметаболитами организма. В настоящий момент известно, что в условиях гипоксиимитохондрии, как важный и главный источников активных форм кислорода в организме, вблизи ядра формируют кластер; содержание активных форм кислородапри этом в ядре возрастает, что является необходимым условием для связыванияHIF1α с VEGF-промоутером и экспрессии VEG. Краткосрочное повышении про-29дукции активных форм кислорода за счет окисления накопившегося во время эпизода гипоксии сукцината может быть не только неизбежной расплатой за сохранение жизнеспособности клеток в условиях ишемии, но и адаптационным (гомеостатическим) механизмом [82, 232, 260, 499, 605, 639, 673].Свободнорадикальное окисление является одним из главных процессов, модифицирующим и повреждающим клеточные структуры ЦНС. Процесс активацииСРО можно разделить на три отдельных этапа: кислородный или кислороднаяинициация; свободнорадикальный или генерация СР неорганического и органического происхождения; перекисный или генерация перекисей липидов.Как при острой, так и при хронической ишемии головного мозга происходит резкое усиление окислительных процессов, что в сочетании с недостаточностью системы антиоксидантной защиты приводит к развитию ОС [45, 206, 357,422, 493, 498, 595].Особая опасность развития ОС в ЦНС определяется значительной степеньюинтенсивности окислительного метаболизма мозга, составляющего 2% от общеймассы человека, утилизирует до 50% всего потребляемого организмом кислорода,при этом его переход даже 0,1% в свободнорадикальную форму метаболизируемого нейронами кислорода окажется токсичным для мозговой ткани.

Дополнительными факторами развития ОС в ЦНС являются: высокое содержание липидов(около 50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых являются субстратомдля ПОЛ; высокое содержание аскорбата (в 100 раз больше, чем в периферической крови), участвующего в качестве прооксиданта в неферментативных процессах ПОЛ, при этом активность ферментативных антиоксидантных систем (каталаза, глутатион-пероксидаза) в ЦНС значительно ниже, чем в других тканях организма, высокое содержание ионов двухвалентного железа, низкий уровень витамина А, трансферрина и церулоплазмина [188, 328, 422, 576].Актуальность антиоксидантного эффекта для головного мозга заключаетсяв том, что он уязвим для свободных радикалов: это объясняется тем, что мозг потребляет до 50% вдыхаемого кислорода, из 10 млрд митохондрий, находящихся втканях нашего организма, половина приходится на головной мозг, для которого30характерно тотальное доминирование аэробного механизма энергопродукции,мозг богат полиненасыщенными жирными кислотами, поэтому возникает сверхактивация перекисного окисления в ответ на любое повреждающее воздействие.

Внорме активация перекисного окисления сопровождается активацией антиоксидантной системы, но сам головной мозг бедно представлен ею. По мере прогрессирования цереброваскулярной недостаточности усиливается дисбаланс прооксидантной и антиоксидантной систем, а именно нервные клетки наиболее чувствительны и одновременно наиболее расположены к индукции свободнорадикальныхреакций, в связи с чем создаются «благоприятные» условия для интенсификацииПОЛ и накопления токсических липидных перекисей, которые активно разрушают структуру мембран нейронов, инактивируют ферменты и усугубляют деструктивные процессы в ткани мозга [13, 154, 206, 357, 419, 493].В процессе ОС наиболее значимой мишенью для АФК и их производныхявляются белки, нуклеотиды, нуклеиновые кислоты и липиды. При этом в нормальных условиях измененные макромолекулы либо подвергаются репарации,либо уничтожаются.

При ОС темпы восстановления недостаточны, вследствие чего в организме накапливаются поврежденные молекулы. Избыток активных формкислорода вызывает изменения функций эндотелиальной выстилки сосудов: ингибирование эндотелийзависимого расширения сосудов; повышении синтеза адгезивных молекул, проникновение и прилипание моноцитов в стенку сосуда, хемотаксис провоспалительных клеток; повышение агрегации тромбоцитов и тромбообразования, активности процессов клеточного апоптоза и другое [553, 560].

Уряда важных ферментов, играющих большую роль в метаболических процессах,происходит снижение их каталитической активности при чрезмерном образовании СР и АФК, которые не нейтрализуются антиоксидантами. Это такие ферменты,какглицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа,аконитаза,глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа и супероксиддисмутаза.

В действительности список подобных веществ гораздо больше, следует упомянуть, в том числе, почти все ферменты, участвующие в метаболических процессах в разных тканях, а также ионныетранспортеры, рецепторы и другие белки. В основном АФК окисляют остатки по-31линенасыщенных жирных кислот разнообразных липидов. Окисленные производные белков и липидов способны также повреждать другие молекулы, усугубляя последствия развивающегося окислительного стресса.