Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 4

Высокое АД способствует дальнейшему прогрессированию морфологических изменений и риску развития инфаркта головного мозга [119, 497, 641]. Многочисленные исследования показали, что АГ ассоциировано с глубокими изменениями влобной доле головного мозга и изменениями микроструктуры белого вещества[500, 580, 599, 770, 780].Начальным звеном патофизиологической цепочки возникновения и формирования ХИМ является развитие иммуновоспалительного ответа («цитокиновыйответ»), в последующем возникает эндотелиальная дисфункция, вызванная нарушениями внутриклеточного метаболизма капилляров, обу словленная в первуюочередь с нарушением функциональной активности митохондрий и вызывающаянарушения в функционировании гематоэнцефалического барьера. В основе развивающейся ЭД, аналогично с ишемическими и вторичными дегенеративными изменениями в веществе головного мозга, лежит развитие и прогрессированиеокислительного стресса.

В связи с чем развивается дисбаланс между сосудосуживающими, сосудорасширяющими и антитромботическими, провоспалительнымии пролиферативными факторами, активируются процессы перекисного окислениялипидов [119, 478, 664]. Разрушенные внутриклеточные макромолекулы митохондрий ДНК (в первую очередь DAMPs) транспортируются во внеклеточноепространство в очаге развивающегося иммунного воспаления, обуславливаянейротоксическое действие, а в качестве дополнения – необратимое разрушениеклеточных органелл и фосфолипидных мембранных комплексов, что ячвляетсяпричиной нейроглиальных деструктивных изменений, которые на прямую корре-19лируют с клиническими проявлениями ишемии головного мозга [68, 93, 120, 162,395, 683].

«Окислительный стресс» обуславливает развитие апоптоза, который внорме является природным морфобиохимическим механизмом уничтожения «ненужных» и/или «старых» клеток, в том числе и в центральной нервной системе,играющим первостепенную роль в регулировании внутриклеточного гомеостазанейронов. Однако в условиях гипоксии и развития ОС активируется гибель клетокпо типу апоптоза [148, 195, 423, 535, 583, 638, 754].При достаточном парциальном давлении кислорода, обеспечивающее адекватное кровоснабжение, в нейронах головного мозга, как и в большинстве другихклеток органов и тканей животных и человека, из липидов, углеводов и белков впроцессе катаболизма образуется универсальный продукт метаболизма– ацетилСоА, который в дальнейшем окисляется по пути общего катаболизма (цикл Кребса) до углекислого газа и воды. NAD и FAD-зависимые ферменты цикл Кребсаявляются первичными донорами электронов и протонов в митохондриальныеЦПЭ, где при передвижении электронов образуется энергия, которая аккумулируется в макроэргических связях АТФ в результате окислительного фосфорилирования, тогда когда в результате тканевого дыхания последним акцептором электронов является молекула кислорода [211, 252, 490].

Источниками АТФ в головном мозге в норме являются глюкоза (97-98% потребляемой энергии) и кетоновыетела (их окисление дает 2-3% потребляемой клетками головного мозга энергии),при этом метаболизм одной молекулы глюкозы в аэробных условиях образует 38молекул АТФ. Работа ЦТК в условиях нармального метабюолизма дополняетсяцелым рядом существующих шунтов, которые активируют окисление отдельныхэнергетических субстратов. Так, например, янтарная кислота в цикле Робертсаокисляется, в цикле Кеннеди внутримембранные липиды оксиляются до синтезафосфатидилхолина, образование глюкозы из лактата происходит в печени в глюкозо-аланиновом цикле и цикле Кори, а окисление жирных кислот происходит вклетках различных органов и тканей в аэробном процессе β-окисления (за исключением эритроцитов и клеток головного мозга), при этом образовавшиеся в пече-20ни глюкоза и кетоновые тела являются источником энергии для головного мозга[72, 220, 328].Ведущее значение в поддержании нормального функционирования головного мозга придается состоянию кровотока на микроциркуляторном уровне [698].Эритроциты, имея максимальный диаметр 8 мкм, за счет своей деформируемостимогут проходить через микрососуды диаметром всего 5 мкм, при этом площадьих поверхности и объем не изменяются.

В дальнейшем для транспорта энергетически богатых веществ (в основном, глюкозы) в нейроны требуются специальныебелки-транспортеры, поступление же кислорода осуществляется путем диффузиибез участия энергозависимых механизмов [783].Поскольку потребности головного мозга в энергетических ресурсах исключительно велики, а значительные и длительно хранящиеся запасы энергетическихсубстратов ЦНС отсутствуют (исключение составляют незначительные запасыгликогена в астроцитах), то для поддержания необходимого уровня метаболизмаэнергетические субстраты и кислород должны транспортироваться в структурыЦНС кровью [511].

Также имеет значение и скорость, с которой происходит утилизация кислорода и глюкозы крови тканью головного мозга. Так, эта скоростьвыше в 10 раз для кислорода и в 12 – для глюкозы крови по сравнению со скоростью, с которой глюкоза и кислород потребляются остальными тканями организма.

Уровень метаболизма в головном мозге человека в два раза выше, чем, например, в головном мозге крысы, причем 90% поступающей в мозг человека глюкозыметаболизируется до углекислоты и воды [99, 412, 688, 783].Головной мозг получает до 15-20% общего сердечного выброса, при этомот 60 до 80% вырабатываемой энергии тратится на поддержание его в активномсостоянии даже вне внешних воздействий, активация головного мозга сопровождается лишь 5% повышением его энергетических затрат. Составляя лишь 2% отобщей массы тела, головной мозг потребляет 20% вырабатываемой в организмеэнергии – т.е. в 10 раз больше, чем гипотетически требуется, исходя из его веса.Вопреки устоявшемуся мнению, состояние «покоя» не означает выключения техили иных нейронных систем, поскольку постоянный уровень фоновой активности21остается вне зависимости от того, поступает или нет в головной мозг информацияизвне.

Подтверждением этому служат данные, свидетельствующие о лишь незначительном повышении энергозатрат головного мозга при поступлении внешнихстимулов, от 50-60% до 80% которых приходится на поддержание глутамат/глутаминового цикла и обеспечение таким образом передачи сигнала [12, 373,653, 689, 787].Значительная часть вырабатываемой энергии затрачивается на активациютормозящих интернейронов и астроцитов. Глутаматергические нейроны составляют большую часть нейронной популяции в головном мозге, остальные 15-20% –это тормозящие вставочные ГАМК-ергические нейроны. При этом, находясь в состоянии «покоя», головной мозг характеризуется спонтанно, вне связи с внешними воздействиями, возникающими изменениями (флюктуациями) активности.

Этаспонтанная активность накладывается на активность, связанную с воздействиемвнешних стимулов, и определяет характер стимулзависимого церебрального ответа. Состояние фоновой активности является критически важным для планирования ответа на поступающие извне сигналы. Следует заметить, что то небольшоеколичество гликогена, которое имеется в астроцитах, расценивается как важныйэлемент нейропротекции в условиях ишемии [327, 495, 603, 687, 783, 787].Снижение мозгового кровотока (церебральная ишемия) неизбежно приводит к дефициту О2, а следовательно, к дефициту энергии, что является первичныммеханизмом в запуске ишемического каскада на начальном этапе любой этиологии ХИМ.

Далее в митохондриях снижается скорость аэробного окисления глюкозы, но усиливается получение энергии путем анаэробного гликолиза, но приэтом в клетках образуется только 2 молекул АТФ на 1 моль глюкозы и накапливается лактат, компенсаторно происходит активация циклов Робертса и Кеннеди.При дальнейшем формировании ишемии данного механизма не хватает, что вызывает уменьшение количества АТФ и повышению образования АМФ и АДФ и,чтовпервуюочередьрезкоуменьшаетзначениекоэффициентаАТФ/(АДФ+АМФ), что активирует (стимулирует) активность фермента фосфофруктокиназы, которая незначительно повышает пропускную способность анаэ-22робного гликолиза.

При этом резко расходуется гликоген печени, в гепатоцитахактивируется глюконеогенез, обеспечивая энергией головной мозг в виде глюкозы, с непродолжительной стабилизацией его энергообмена [252, 412, 643].Нарушение образования АТФ – универсального источника энергии любойклетки, начинается с дезорганизации дыхательных ферментативных систем, которые расположены на внутренней мембране митохондрий и делятся на 4 группымитохондриальных цепей переноса электронов – комплексы I-IV ЦПЭ. В результате работы комплексов I (NAD-дегидрогеназа) и II (сукцинатдегидрогеназа)электроны и протоны переносятся до низкомолекулярного переносчика коэнзимаQ10 (убихинона), затем одни электроны посредством комплексов III (коэнзим Qдегидрогеназа) и IV (цитохромоксидаза) поступают на О2.В первую очередь (при начинающейся гипоксии) изменяется функционирование комплекса I, что проявляется активацией, а затем подавлением NADзависимых ферментов окисления ацетил-СоА в ЦТК – первичных акцепторовэлектронов и протонов в ЦПЭ.

Среди компенсаторных реакций, позволяющих сохранить функцию комплекса III и IV, на компенсаторной стадии тканевой гипоксии (биоэнергетической гипоксии) особую роль играет активация сукцинатоксидазного пути окисления (комплекс II), но включающийся в этих условиях данныймеханизм имеет ограниченный по времени запас активности и ослабевает придлительном дефиците кислорода. Усугубление гипоксии сопровождается угнетением переноса электронов через комплекс III ЦПЭ (стадия декомпенсации), т.е.страдает участок дыхательной цепи на уровне цитохромов b-с. Критическое снижение парциального давления кислорода приводит к инактивации цитохромоксидазы (комплекса IV), сродство которой к кислороду очень велико (терминальнаяфаза тканевой гипоксии) [143, 200, 211, 408, 643].В организме млекопитающих повышении в условиях гипоксии в митохондриях продукции сукцината, скорее всего, обусловлено не только частичным обращением цикла Кребса и неферментативным декарбоксилированием αкетоглутарата, но и активизацией части цикла ЦТК в первую очередь в «прямом»направлении, а именно активацией ферментативного превращения в сукцинат α-23кетоглутарата.