Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 7

Взаимодействие междуактивными образует пероксирадикалы жирных кислот (R-COO-), которые в своюочередь «атакуют» расположенные рядом жирные кислоты, стимулируя генерацию других липидных радикалов. Все они скапливаются внутри клеточной мембраны и могут приводить к негативному воздействию на функции клетки, что ведет, в частности, к разжижению плазмолеммы и нарушению функции мембраносвязанных рецепторов. Конечные продукты перекисного окисления липидов,включая ненасыщенные альдегиды и другие метаболиты, обладают выраженнымимутагенными и цитотоксическими свойствами (рисунок 2) [206, 237, 267, 349,570, 667].Можно заключить, что первостепенную роль в реализации повреждениявещества головного мозга при ишемии играют реакции ОС.

Активация и инициация СРО, вызванные первоначально гипоксией и сниженной активностью собственных антиоксидантных систем защиты организма, привлекают в патологический процесс интравнутрицеребральное капиллярное русло, вызывая ЭД и нарушению функционирования гематоэнцефалического барьера. Они необратимо повреждая фосфолипидные клеточные мембранные комплексы и органеллы внутриклеток, в итоге обуславливают и формируют нейроглиальную деструкцию, вызывающую клиническую картину ХИМ. При этом выраженность и интенсивностьсвободнорадикальных процессов, вызывающих разрушение митохондий и формирующих вторичную энергодепрессию, напрямую связана с прогнозом заболевания и тяжестью течения. В результате развивающегося при гипоксии энергодефицита в цитоплазме клетки накапливается Са2+.

Это связано с блокадой энергозависимых процессов удаления Са2+ из клетки и сопровождается активацией фосфолипаз, зависимых от Са2+. Компенсаторно усиливается захват Са2+ митохондриями, что ведет к повышению их метаболической активности и сопровождаетсяповышением метаболизирования АТФ. Таким образом, замыкается так называемый «порочный круг»: гипоксия супрессирует энергетический обмен и активиру-32ет СРО, что в свою очередь из-за активации свободнорадикальных процессов,разрушения митохондриальной мембраны и мембраны лизосом усиливает выраженность энергодефицита [174, 206, 349, 350, 419, 455, 493].При заболеваниях в цереброваскулярных системах доплнительно происходит супрессия синтеза оксида азота при возрастании концентрации свободных радикалов, при этом ОС играет роль катализатора, негативно влияя на функционирование эндотелиальных клеток и непосредственно их целостность.

Эндотелийсосудов – сложная метаболическая система, обладающая разнообразным спектром регуляторных функций благодаря секреторной активности клеток. Секреторные продукты эндотелия по своим функциональным свойствам распределяютследующим образом: вазоактивные факторы (констрикторы и дилататоры, впервую очередь это соответственно ЭТ-1 и ON); факторы роста эндотелия и ингибиторы; медиаторы воспаления (молекулы адгезии, антигены); компоненты системы гемостаза (про- и антиагреганты). Эндотелиальные клетки, синтезируя ивыделяя на локальном уровне медиаторы, принимает непосредственноле участие врегуляции тонуса сосудов, гемостазе, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов,миграции клеток крови в сосудистую стенку, иммунном ответе, осуществляет (защитные) барьерные функции [73, 113, 315, 423, 427].Необходимость оценки морфофункционального состояния эндотелия диктуется тем, что он представляет собой неотъемлемую составляющую гематоэнцефалического барьера, повреждение которого ведет к запуску сложного каскадапатологических реакций в веществе головного мозга.

Оценка уровня маркеров ЭД(С-реактивный белок, хемоаттрактантный протеин I – МСР-1, VCAM-1, Е-, Рселектин, молекулы адгезии ICAM-1, гомоцистеин, фактор роста эндотелия сосудов – VEGF, провоспалительные цитокины, тканевй активатор плазминогена идругие) имеет большое значение не только в ранней диагностике начальных стадий формирования ХИМ, но и является одним из основных методов оценки выраженности этого процесса, но и в оценке эффективности проводимых терапевтических медикаментозных и профилактических мероприятий [93, 345, 395,397, 403, 464, 683].33Показателями повреждения эндотелия являются также важнейшие вазоактивные продукты эндотелия – констрикторы и дилататоры, в первую очередь этосоответственно ЭТ-1 и ON. Последний в нормальных физиологических условияхявляется антиатерогенным и вазодилатирующим фактором, а эндотелин – мощный сосудосуживающий фактор, который при высвобождая кальций, стимулируетвсе фазы гемостаза [172, 258, 299, 446, 556].В условиях нормы эндотелиоциты лишь изредка делятся (один раз в 7-10лет).

По количеству циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в кровиоценивается выраженность процессов апоптоза эндотелиоцитов под воздействиемпатогенных факторов и функциональное состояние клеток эндотелия. В настоящий момент фактор Виллебранда является достаточно широко общепризнанныммаркером, отражающим состояние эндотелиоцитов, [212, 421, 471], тогда как дополнительными биохимическими показателями в крови, позволяющих судить остепени выраженности эндотелиальной дисфункции являются факторы, повреждающие эндотелий: гомоцистеин, цитокины (TNF-α, IL-lβ, IL-8 и другие), липидные фракции [96, 307, 313, 746].Эндотелий по своим морфологическим и функциональным показателямпредставляет первостепенную часть ГЭБ, при повреждении в головном мозге запускает целый каскад аутоиммунных реакций.

В связис этим, в настоящее времяперспективным направлением исследований является анализ и оценка обменамозгоспецифических белков, описывающих степень нейроиммунной аутоагрессии при повреждении ГЭБ. Белок S100 (Р S100), использующийся в качестве диагностического маркера, является наиболее изученным при гипоксическом повреждении мозга среди представителей нейроспецифических Са2+-связывающих белков. Повышение концентрации данного белка в плазме крови коррелирует со степенью выраженности повреждений нервной ткани и позволяет оценить динамикунейродегенеративного процесса и состояние нервной системы [385, 388, 395, 422,766].ДЭ представляет собой нарушение баланса между продукцией протромбических, вазоконстрикторных, пролиферативных факторов (супероксид-аниона,34эндотелина, ингибитора тканевого активатора плазминогена, тромбоксана А2), содной стороны, и ангиопротективных, вазодилатирующих, ангиопролиферативных факторов (простациклина, оксида азота, С-типа натрийуретического пептида,тканевого активатора плазминогена, эндотелиального гиперполяризующего фактора) – с другой.

ДЭ может способствовать развитию атеротромбоза и атеросклероза, повышению агрегационной способности тромбоцитов и моноцитов, модуляции гиперкоагуляции и изменению уровня липопротеидов низкой плотности, играет важную роль в развитии артериальной гипертонии. Эти феномены приводятк деструкции сосудистой стенки, преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла. Вследствие этого развивается артериолосклероз, что обусловливаетизменение физиологической реактивности сосудов (в том числе и периферических) [36, 219, 315, 544, 724].

Наблюдается нарушения структурных и функциональных свойств тромбоцитов и эритроцитов: супрессируется их способность кдеформации, возрастает значения гематокрита, повышается вязкость крови, что, всвою очередь, также приводит к нарушению кровоснабжения на микроциркуляторном уровне, усугублению перфузии, развитию стаза в капиллярном русле.Формируется ЭД вследствие развития ОС, приводящего в микрососудах к нарушениям внутриклеточного метаболизма. В целом воспаление и иммунологическаядисфункция клеток эндотелия являются основной причиной в нарушении целостности гематоэнцефалического барьера, кроме этого это может происходить ужена ранних стадиях формирования нарушений мозгового кровообращения [290,375, 628-630].NO, биологическая активность которого зависит в первую очередь от местаего образования и ферментов, его синтезирующих, является универсальным модулятором основных функций клеток эндотелия [634, 502, 723].

Разделяются констуитивные изоформы NOS, которые постоянно синтезирую очень небольшое количество NO, а их функциональная активность зависит от уровня кальция внутриклетке. В зависимости от того, в каких тканях находятся констуитивные изоформы NO-синтаз, выделяют различные виды эндотелиальной синтазы NO (eNOS,которая отвечает за специфическую эндотелиопротекторную функцию и нейро-35нальную NOS (nNOS – находится в нервных клетках коры больших полушарий(2%), глутаматергических зернистых клетках, полосатом теле, ГАМК-ергическихкорзинчатых клетках мозжечка).