Диссертация (Иммунные и метаболические нарушения у больных с хронической ишемией мозга; способы фармакологической дифференцированной коррекции), страница 2

За последние годы накапливается все больше фактов о существенной роли иммунной системы при цереброваскулярной патологии. Так, впатогенезе атеросклероза и артериальной гипертонии, являющихся основнымипричинами возникновения и развития ХИМ, ключевую роль играют иммуновоспалительные механизмы. Цитокины Т-лимфоцитов-хелперов (Th1) – IL-2, IFNγ, атакже макрофагальные хемокины, прежде всего МСР-1, рассматриваются в качестве проатерогенных, а цитокины Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) являются антиатерогенными [118, 237, 238, 264, 321, 374].Хроническое нарушение перфузии головного мозга, основной причинойвозникновения которой является АГ, вызывает развитие иммунного воспаления,повреждение фосфолипидных мембранных комплексов, возникновение деструктивного процесса в нейроглии [75, 201, 322, 341].Степень разработанности темы.

В клинической практике очень частоневрологические расстройства, отражающее дисфункцию головного мозга у пациента пожилого возраста, относят на счет ХИМ, что порождает гипердиагностику данного заболевания, а это делает вопросы ее диагностики и лечения недостаточно разработанными.

Тем более для оценки эффекта от лечения ХИМ недостаточно применяются современные клинические и психометрические шкалы исследования, а диагноз часто не бывает верифицирован современными нейропсихологическими и нейровизуализационными методами [25, 111, 154, 155, 306].Проведению патогенетической персонализированной фармакологическойкоррекции при ХИМ мешают недостаточно изученные вопросы участия иммунных механизмов в патогенезе в зависимости от основного этиологического фак-8тора и стадии заболевания [6, 23, 75, 264, 274, 624]. В соответствии с этим, кромевазотропной терапии, устранения причин микроангиопатий (артериальной гипертонии, сахарного диабета и др.), коррекции эндотелиальной дисфункции, оксидантного стресса, обеспечения нейропротекции, на повестку дня выступает применение иммуномодуляторов для коррекции иммунных нарушений на раннихстадиях заболевания [102, 118, 155, 186, 308, 342].Логично предположить, что выявление и коррекция иммунных расстройствпри ХИМ гипертензивного генеза могут повлиять на выраженность неврологической симптоматики.

В этой связи актуальными являются исследования по изучению состояния иммунных (система цитокинов и комплемента, иммуноглобулины)и метаболических показателей (перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты, стабильных метаболитов оксида азота). Это обстоятельство подчеркивается и в Приказе Минздрава России № 281 от 30.04.2013 о целесообразностисоздания новых методов ранней диагностики и персонифицированного подхода клечению на основе изучения нейрогуморальных и иммунных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Персонализированная медицина являетсяперспективным направлением в стратегии развития России до 2035 года, подписанной президентом РФ в 2016 году, она включает генетическую программу отдельного человека, другие факторы, анализ метаболизма лекарственного препарата, иммунный ответ, существенно влияющие на на специфику, ответ организма вцелом на тот или иной препарат, а также мониторинг лечения посредством биомаркеров, в том числе параметров иммунного статуса [35, 283, 284].Таким образом, дальнейшая разработка вопросов участия иммунных механизмов в патогенезе острых и хронических ишемических повреждений головногомозга, стратегии фармакологической коррекции на основе персонализированноймедицины являются одними из актуальных задач современной медицины.Цель исследования: установить закономерности иммунных и метаболических нарушений у больных с хронической ишемией мозга на фоне гипертонической болезни в зависимости от стадии заболевания и разработать персонализированные фармакологические способы коррекции.9Задачи исследования:1.

Оценить особенности нарушений параметров системы цитокинов и комплемента у больных с хронической ишемией мозга на фоне гипертонической болезни ΙΙ степени в зависимости от I и II стадии заболевания.2. На I и II стадии хронической ишемии мозга на фоне гипертонической болезни II степени установить закономерности изменений показателей функционально-метаболической активности нейтрофилов циркулирующей крови.3. Выявить метаболические изменения на системном (плазма крови) и локальном (эритроциты) уровне у пациентов с хронической ишемией мозга Ι и IIстадии на фоне гипертонической болезни II степени.4. Выявить эффективность различных сочетаний ноотропных и антиоксидантных препаратов в коррекции иммунометаболических и нейропсихических параметров при хронической ишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертоническойболезни.5.

Установить клинико-иммунологическую эффективность включения вфармакотерапию хронической ишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертонической болезни иммуномодуляторов полиоксидония и глутоксима.6. Определить корреляционные взаимосвязи лабораторных иммунных и метаболических параметров и показателей нейропсихического статуса при хронической ишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертонической болезни II степени.7. Выявить иммунометаболические прогностические и фармакодинамические биомаркеры для оценки выраженности нарушений, прогноза и эффективности проводимого лечения у больных хронической ишемии мозга Ι и II стадии нафоне гипертонической болезни II степени.8.

На основе фармакодинамических биомаркеров предложить персонализированные способы фармакотерапии у пациентов с Ι и II стадией хроническойишемии мозга на фоне гипертонической болезни II степени.Научная новизна. Доказаны нарушения 73,3% показателей системы цитокинов и комплемента, функционально-метаболической активности нейтрофилов10периферической крови у больных с хронической ишемией мозга Ι стадии на фонегипертонической болезни и 80,8% при ΙΙ стадии заболевания.Определено, что повышение показателей кислородзависимой активностициркулирующих нейтрофилов при II стадии хронической ишемии мозга можнорассматривать как прогностический биомаркер развития иммунного воспаления.Раскрыты метаболические изменения на системном и локальном уровне упациентов с хронической ишемией мозга на фоне гипертонической болезни, взначительной степени более выраженные при II стадии заболевания.Модернизированы текущие представления об иммунопатогенезе хронической ишемии головного мозга, являющиеся основой для направленного поискаэффективных способов иммунокоррекции, причем перспективным в этом отношении является сочетание средств с антиоксидантным и иммуномодулирующимдействием, а также препараты, изменяющие соотношение про- и противовоспалительных цитокинов.Установлены достоверные взаимосвязи показателей нейропсихическогостатуса с лабораторными иммунометаболическими параметрами при хроническойишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертонической болезни II степени.Раскрыты корреляционные взаимосвязи лабораторных показателей иммунного и метаболического статуса у больных с хронической ишемией мозга на фонегипертонической болезни ΙΙ степени в зависимости от стадии заболевания.Доказаны закономерности иммунных нарушений у больных с хроническойишемией мозга на фоне гипертонической болезни в зависимости от стадии заболевания.Уточнены особенности развития оксидантного стресса на системном и локальном уровне, эндотелиальной дисфункции при хронической ишемии мозга Ι иII стадии на фоне гипертонической болезни II степени.Приведены аргументы в пользу применения иммуномодуляторов в сочетании с ноотропными и антиоксидантными препаратами как средства повышенияэффективности лечения больных с хронической ишемией мозга I и II стадии нафоне гипертонической болезни II степени.11Определена перспектива использования показателей иммунного и метаболического статуса для оценки эффективности комплексного лечения хроническойишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертонической болезни II степени.Доказана клинико-иммунологическая эффективность совместного применения сочетаний цераксона, мексикора, глутоксима и полиоксидония при хронической ишемии мозга Ι и II стадии на фоне гипертонической болезни II степени.Определены фармакодинамические биомаркеры для проведения персонализированной фармакотерапии у пациентов с Ι и II стадией хронической ишемиимозга на фоне гипертонической болезни II степени.Теоретическая и практическая значимость работы.Разработаныэффективные методы фармакологической терапии при хронической ишемии мозга Ι-II стадии на фоне гипертонической болезни II степени с применениемразличных комбинаций препаратов с антиоксидантными, ноотропными и иммуномодулирующими эффектами.Доказано, что по степени коррекции лабораторных иммунометаболическихи нейропсихических параметров при Ι стадии хронической ишемии мозга болееэффективно сочетание цераксона, мексикора и полиоксидония, а при II стадии –цераксона и мексидола с глутоксимом или полиоксидонием (новизна методологииподтверждена патентом на изобретение «Способ иммунокоррекции при хронической ишемии головного мозга» № 2629813 от 04.09.2017).Полученные в работе данные вошли в научно-исследовательскую работу,учебные рабочие программы, используются в лекционных курсах и на практических занятиях некоторых кафедр Курского, Воронежского и Смоленского государственных медицинских университетов.Включение в комплексную фармакологическую терапию ХИМ I и II стадиина фоне гипертонической болезни II степени иммуномодуляторов полиоксидонияи глутоксима используется в работе БМУ «Курская областная клиническая больница» и ОБУЗ «Курская Городская клиническая больница скорой медицинскойпомощи».12Методология и методы исследования.

В диссертации использован комплексный подход к изучению иммунного и метаболического статуса, лабораторной и нейропсихической эффективности различных комбинаций иммуномодулирующих, антиоксидантных и ноотропных препаратов у больных неврологического отделения БМУ «Курская областная клиническая больница» с ХИМ I и II стадии на фоне гипертонической болезни II степени, II стадии, риск 2, диагностированной пять и более лет назад в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по артериальной гипертензии (ВОЗ/МОГ, 1999).Изучение фармакологических корригирующих эффектов различных сочетаний альфосцерат холина (церетон) (ЗАО «Сотекс Фармфирма», РФ), цитиколина(цераксон) (Ferrer Internacional S.A., Испания), актовегина (ЗАО «Сотекс Фармфирма», РФ), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексикор) (ООО«ЭкоФармИнвест», РФ), бис-(гамма-L-глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевой соли (глутоксим) (ЗАО «Фарма Вам», РФ) и сополимера N-оксида 1,4этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-этиленпиперазиний бромида (полиоксидоний) (ООО «НПО Петровакс Фарм», РФ) на иммунометаболические и нейропсихические нарушения при ХИМ I и II стадии на фоне гипертонической болезниII степени, II стадии, риск 2, проводилось с использованием иммуноферментного,электрофоретического анализа и других современныхлабораторных методовоценки иммунного и метаболического статусов на системном и локальномуровне.