Диссертация (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии), страница 3

В таких аморфныхнефибриллярныхбляшкахдистрофияаксоноввыраженаслабо,либоотсутствует вообще (Selkoe et al., 2001). С открытием двух разновидностейАβ40 и Аβ42 было установлено, что диффузные бляшки состоят в основном изАβ42, тогда как фибриллярные нейритные бляшки представлены смесью Аβ42и Аβ40. Диффузные бляшки можно считать незрелыми предшественникаминейритных бляшек (Selkoe et al., 2001).Если раньше подтверждение клинического диагоза БоАл требовалообязательного детального нейропатологического исследования после гибелибольных, то разработки последних лет сделали практически возможнымприжизненное обнаружение амилоидных бляшек в мозге с помощью14компьютерной томографии, например, ПЭТ.

Более того, разрабатываютсяметоды визуализации бляшек с помощью магнитного резонанса (МР) (Божко иАхадов, 2006). Выявить β-амилоидные бляшки подобным образом можноблагодаря высокому содержанию в них ионов металлов, что проявляется в видефокусов сниженной интенсивности при Т2* МР микроскопии (Kantarei andJack, 2004).Наряду с сенильными бляшками, важное нейропатологическое значениепри БоАл имеет амилоидная ангиопатия (Дамулин, 2002; Медведев, 2003; Яхнои соавт., 2003; Love, 2005).

Аβ был впервые изолирован из артериол и венулмягкой мозговой оболочки со значительными отложениями амилоида в ихбазальной мембране (Selkoe et al., 2001). Причём, при амилоидной ангиопатии вмелких сосудах главным образом встречается Аβ40, хотя имеются данные отом, что изначально там накапливается Аβ42.

Любопытно, что амилоидныеотложения в стенке ветвей менингиальных артериол резко исчезают послепрохождения через кору головного мозга и очень редко встречаются в беломвеществе (Selkoe et al., 2001). Наличие церебральной амилоидной ангиопатииусугубляет тяжесть течения БоАл и, более того, является одной из ведущихпричин геморрагических и в меньшей степени ишемических инсультов упожилых людей (Love, 2005; Emery et al., 2000). Таким образом, церебральнуюамилоидную ангиопатию можно считать общим патогенетическим факторомБоАл и СС.Нейрофибриллярные клубки (НФК) - внутриклеточные отложениявысокофосфорилированных агрегатов тау (Шевцов и соавт., 2006; Dugue et al.,2003; Mathisen, 2003; Ritchie and Lovestone, 2002; Morishima-Kawashima andIhara, 2002) (рис. 1).

Белок тау – естественный и жизненно важный компонентнейронов, где он участвует в стабилизации цитоскелета микротрубочек,необходимого для аксонального транспорта. При БоАл этот цитоскелетповреждён, а отложения тау наблюдаются на ранних этапах развитиязаболевания и коррелируют с нарушениями познавательных функций (Рис. 1-152). Накопление тау в нейронах связывают с мутациями соответствующего генаили его повышенным фосфорилированием при БоАл. ГиперфосфорилированиеРис. 1.тау в нейронах частично регулируется киназой-3 гликоген-синтетазы.Снижение нейротоксичности Аβ при ингибировании этого фермента позволяетрекомендовать его в качестве потенциальной мишени для разработки стратегиилечения БоАл. Возможно, что именно здесь скрывается невыясненная насегодняшний день связь между амилоидными бляшками и НФК (Ritchie andLovestone, 2002).

У мышей, экспрессирующих мутантный АРР и гены тау,наблюдаетсяболеевыраженнаяпатология,чтоуказываетнаобщиепатогенетические пути, ведущие к отложению АРР и НФК (Dugue et al., 2003;Mathisen, 2003; Ritchie and Lovestone, 2002). Большая часть НФК слабобазофильны, импрегнируются солями серебра. Помимо этого, в настоящеевремя широко распространены иммуноцитохимические методы выявления тау(Рис. 1-2). На начальных стадиях развития БоАл НФК появляются вэнторинальной коре и гиппокампе (Виноградова, 1975; Отмахов, 1993; Braakand Braak, 1991).

По мере прогрессирования БоАл НФК распространяются помедиальной височной коре на другие участки коры и подкорковые структуры,16включая гипоталамус и таламус. В зависимости от локализации и обилия НФКв мозге выделяют 6 нейропатологических стадий БоАл (Braak and Braak, 1991).Сосудистое слабоумиеПод сосудистой деменцией понимают крайне гетерогенную группунейропатологических заболеваний цереброваскулярной природы, возникающихна фоне сердечно-сосудистых заболеваний и характеризующихся наличиемишемических, гипоперфузионных, либо геморрагических изменений в мозге,проявляющихся многочисленными клиническими синдромами и слабоумием(Боброва и соавт., 2005; Вербицкая, 2008; Дамулин, 2006, Дамулин, 2007;Дробижев и соавт., 2006; Камчатнов и соавт., 2007; Медведев, 1998; Парфёнов,2007; Парфёнов и Старгина, 2005; Полянцев и Мозговой, 2008; Скворцова исоавт., 2006; Roman et al., 2004; Roman, 2004).

СС – вторая по частоте причинадеменции у пожилых людей и составляет 15-20% от всех случаев деменции вмире. Прогнозируют, что с прогрессированием старения населения СС можетстать самой распространённой формой слабоумия (Roman et al., 2004; Roman,2004).Сосудистые повреждения в мозге являются чрезвычайно важнымипредрасполагающими факторами при развитии слабоумия у пожилых людей,что затрудняет определение грани между различными формами деменции и ССв частности (Дамулин, 2006; Яхно и соавт., 2003; Roman et al., 2002).Приблизительно в сорок лет в сосудах мозга начинает развиватьсяартериолосклероз, приводящий к прогрессивному уменьшению просветаартериол (Roman et al., 2002). При световой микроскопии обнаруживаютсяконцентрическиепластинчатыеколлагеновыеволокнаиволокнисто-гиалиновые отложения в субадвентиции с минимальными изменениями всредней и внутренней оболочках. При электронной микроскопии выявляетсяпролиферация коллагеновых волокон и накопление клеточных отходов иаморфного материала в субадвентиции.

Амилоид отсутствует, а ангионекроз17встречается редко (Roman et al., 2002). Помимо сенильного артериолосклероза,причина которого остаётся неизвестной, следует помнить о гипертензивнойартериопатии, основными проявлениями которой являютсямикроатеромы,липогиалиноз и фибриноидный некроз (Roman et al., 2002).Для постановки диагноза СС требуется соответствие критериям NINDSAIREN (Roman et al., 1993; Roman et al., 2004). Клинико-патологическаяклассификация СС (Roman et al., 2002) предусматривает 4 основные формы: 1)СС с поражением крупных сосудов, 2) СС мелких сосудов, 3) ишемическигипоперфузионноеССи4)геморрагическоеСС(вследствиепост-травматической субдуральной гематомы, субарахноидальных и мозговыхкровоизлияний).ССспоражениемкрупныхсосудовделитсянамультиинфарктное (множественные крупные инфаркты мозга в коре илиподкорковых структурах) и СС со стратегическими инфарктами (единственныйинфаркт в функционально критических областях мозга: угловая извилина,таламус, передне-базальный мозг, территории, кровоснабжаемые задней ипередней мозговыми артериями) (Roman et al., 2002).

СС с поражением мелкихсосудов бывает подкорковым ишемическим (в эту группу включают болезньБинсвангера,доминантнуюлакунарнуюдеменциюартериопатиюсицеребральнуюподкорковымиаутосомнуюинфарктамиилейкоэнцефалопатией (CADASIL)) и корковым-подкорковым (гипертензивнаяи артериолосклеротическая ангиопатия, церебральные амилоидные ангиопатии,заболевания с поражением коллагеновых волокон сосудов, венозные окклюзии)(Roman et al., 2002).

Под термином «подкорковые» понимают поврежденияглавным образом в базальных ганглиях, белом веществе и стволовой частимозга. Слабоумие вызывается ишемическими повреждениями (Боголепов, 1979;Романова, 1994; Семченко и соавт., 2005), включающими как полные инфаркты(лакунарные инфаркты и микроинфаркты), так и неполные инфаркты глубокихучастков белого вещества мозга. Лакунарные инфаркты или лакуны – мелкиеполостные ишемические инфаркты менее 15 мм в диаметре. Их типичная18локализация:базальныеганглии,внутренняякапсула,таламус,мост.Микроинфаркты лишены полости и встречаются в корковых и подкорковыхструктурах (Roman et al., 2002).Диагнозпатологии,ССкотораяустанавливаетсяпридолжнапричиннуюиметьналичиицереброваскулярнойсвязьснарушениямипознавательных процессов (Sachdev et al., 1999).

Нейропатологическоеисследование должно подтвердить наличие множественных инфарктов иотсутствиепатологииБоАл(Kalariaetal.,2004).Симптомы,свидетельствующие о нарушении познавательных функций, обусловленыпаренхиматозными повреждениями мозга сосудистой природы, которые в своюочередь образуются при ишемии, геморрагии или отёке, приводящими кмножественным крупным инфарктам, единичным стратегическим инфарктам,лакунам и повреждениям белого вещества (Emery et al., 2000). Центральными внейропатологии СС принято считать не крупные полушарные инфаркты, амелкие распространённые сосудистые повреждения с преимущественноподкорковой локализацией в базальных ганглиях и белом веществе встратегическиважныхструктурахмозга,таламусеигиппокампе.Метаболические последствия указанных подкорковых повреждений и ихэффекты на корковые функции играют ключевую роль в проявлениинарушений познавательных процессов и психиатрических симптомов (Kalaria etal., 2004). Помимо этого, ишемические очаги способны нарушить функциидругих областей мозга посредством отёка, разрыва корковых связей идиасхизиса(пониженнаяметаболическаяактивностьдистантных,носинаптически связанных областей мозга (Emery et al., 2000).

При магнитнорезонансной и позитрон-эмиссионной томографии обнаружено снижениеметаболизма в мозге больных СС в зависимости от локализации ираспространённости ишемических повреждений (Sultzer et al., 1995). Однако спомощью этих методов невозможно изучать небольшие структуры мозга, и темболее отдельные популяции нейронов.

Учитывая это, а также отсутствие19данных о метаболических изменениях в нейроэндокринных ядрах гипоталамусаи холинэргических формациях передне-базального мозга, было предпринятособственное исследование этого вопроса. Для оценки метаболическойактивности нейронов использовались размеры аппарата Гольджи (выявлялсяиммуноцитохимически) и профильная площадь перикарионов нейронов,которые по многочисленным данным литературы достоверно отражаютизменения метаболической активности нейронов в клетках различных типов, атакже при различных физиологических состояниях и нейропсихическихзаболеваниях (Боголепова и Малофеева, 2004; Jongkind and Swaab, 1967; Swaaband Jongkind, 1971; Swaab et al., 1971; Gibson et al., 1988; Mourelatos et al., 1993;Raghavendra Rao et al., 1993; Lucassen et al., 1994; Ruela et al., 1994; Salehi et al.,1994; Salehi et al., 1995a,b; Dal Canto, 1996; Stieber et al., 1996; Gonatas et al.,1998; Stieber et al., 1998; Swaab et al., 1998; Ishunina et al., 1999; Ishunina andSwaab,1999).Такимцитоархитектоническиеобразом,показатели,внастоящейработесвидетельствующиеопределялисьосекреторнойактивности нейронов.Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что в настоящей главеобзора рассмотрены основные нейропатологические проявления двух наиболеечастых форм слабоумия: болезни Альцгеймера и сосудистой деменции,определяющие направления поиска их лечения.