Диссертация (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии), страница 6

Вокруг ядра находится зона снизким содержанием клеточных элементов, которая облегчает определениеконтуров ядра (Braak and Braak, 1991). В ВМЯ выделяют две части: наиболеекрупную вентролатеральную (вл-ВМЯ), и меньшую дорсомедиальную часть,расположенную вблизи от свода (Saper, 1990). У человека ВМЯ содержитплотное скопление соматостатиновых клеток и волокон (Najimi et al., 1989;Timmers et al., 1996).

Соматостатин-содержащие нейроны описаны и в ВМЯдетей (Mai et al., 1986). Помимо этого, в ядре обнаружены волокна стиротропин-рилизинг гормоном (Fliers et al., 1994), веществом P (Mai et al.,311986), препроэнкефалином, препродинорфином (Sukhov et al., 1995) и НАДФдиафоразой (Sangruchi et al., 1991). В результате авторадиографическихисследований в ВМЯ человека выявлены участки связывания с окситоцином(OT), указывающие на наличие в нём окситоциновых рецепторов. Однакокорреляционной зависимости количества ОТ рецепторов с возрастом и поломустановлено не было (Loup et al., 1991).ВМЯ участвует в регуляции функций, характеризующихся половымдиморфизмом, таких как половое поведение самок, секреция гонадотропина,пищевое поведение, агрессия и половая ориентация (Давыдова и Григорьян,1991; Казакова и соавт., 2006; Павлова, 2001; Талалаенко и соавт., 2001; Swaab,1997).

Выраженные половые различия характерны и для цитоархитектоникиВМЯ экспериментальных животных. У крыс объём ядра значительно больше усамцов, чем у самок (Matsumoto and Arai, 1983). Число стержневых ишипиковых синапсов в вл-ВМЯ интактных самцов превышает таковое у самок(Matsumoto and Arai, 1986).

Однако объёмы клеточных ядер оказались больше усамок, чем у самцов (Staudt et al., 1978). У ящериц объём ВМЯ был больше усамок, чем у самцов (Crews et al., 1990). В настоящей работе изучалисьфункциональные половые и возрастные различия метаболической активностинейроновВМЯчеловека,оцениваемойпоизменениямнекоторыхцитоархитектонических показателей, таких как размеры клеток и их аппаратаГольджи (АГ).Супраоптическое ядро гипоталамуса человекаДорсолатеральная часть супраоптического ядра (дл-СОЯ) – основнаячастьСОЯ,представленнаяглавнымобразомвазопрессинэргическиминейронами (90-95%) (Зурнаджи, 1991; Поленов, 1971, Поленов и соавт. 1973;Поленов, 1993, Dierickx and Vandesande, 1977; Swaab, 2003; Swaab, 1998).Нейросекреторные клетки дл-СОЯ отличаются высоким уровнем экспрессииаргинин вазопрессина на уровне мРНК (Sukhov et al., 1993) и белка (Dierickxand Vandesande, 1977; Swaab, 2003; Swaab, 1998) и являются основным32источником вазопрессина плазмы (Swaab, 1998).

Вазопрессин (ВП) участвует врегуляцииводно-электролитногобаланса(антидиуретическийэффект),обладает прессорным, а также целым рядом центральных эффектов в качественейротрансмиттера/нейромодулятора (Кудряшова, 1987; Синицкий и соавт.1987; Стадников и Поленов, 1997; Swaab, 1995; Swaab, 1998; Swaab, 2003).Дл-СОЯ при БоАл не поражается.

Так, в СОЯ пациентов с БоАл необнаружено значительных изменений объёма, общего количества клеток, числавазопрессин-иммунореактивных нейронов, размеров перикарионов и аппаратаГольджи ВП нейронов в сравнении с контрольными случаями (Goudsmit et al.,1990; Lucassen et al., 1993; Lucassen et al., 1994; Van der Woude, 1995). Болеетого, классические нейропатологические изменения, характерные для БоАл, вСОЯ отсутствуют (Saper and German, 1987). Ни нейрофибриллярных преклубков (гиперфосфорилированный тау), ни амилоидных бляшек в нейронахСОЯ при БоАл описано не было (Swaab et al., 1992). Лишь у 5-8% пожилыхлюдей в СОЯ отмечены повреждения цитоскелета, типичные для БоАл (Schultzet al., 1997). Функциональная активность нейронов СОЯ с возрастомповышается. Об этом свидетельствует увеличение размеров перикарионов ВПнейронов (Fliers et al., 1985; Vogels et al., 1990; Ishunina et al., 1999; Ishunina andSwaab, 1999), их ядрышек (Hoogendijk et al., 1985), аппарата Гольджи (Lucassenet al., 1993; Lucassen et al., 1994; Ishunina et al., 1999), а также повышениеуровня ВП (Frolkis et al., 1982) и нейрофизинов (Legros et al., 1980) в плазме.При этом не изменяются ни объём СОЯ, ни количество ВП нейронов (Goudsmitet al., 1990; Van der Woude et al., 1995; Vogels et al., 1990).

Было высказанопредположение о том, что высокий уровень метаболической активностинейроновСОЯзащищаетихотнейродегенеративныхпроцессов,наблюдающихся при старении и БоАл. Эта гипотеза была озвучена следующимобразом: «используй или потеряй» (Swaab, 1991).Связанное с возрастом увеличение активности нейронов СОЯ отличаетсяполовым диморфизмом. Так, ранее нами было показано, что уровень33метаболизма ВП нейронов в дл-СОЯ и паравентрикулярном ядре, оцениваемыйпо размерам аппарата Гольджи и перикарионов ВП нейронов, по величинеэкспрессии мРНК ВП, выше у молодых мужчин, чем у молодых женщин идостоверно увеличивается у женщин после менопаузы по сравнению смолодыми женщинами (Ishunina et al., 1999; Ishunina and Swaab, 1999; Ishuninaet al., 2000a). Указанные изменения могут опосредоваться низкоаффиннымнейротрофиновым рецептором p75, содержание которого повышается в дл-СОЯженщин после менопаузы по сравнению с молодыми женщинами (Ishunina etal., 2000b), а также различной экспрессией эстрогеновых рецепторов  и (Ishunina et al., 2000c).

У молодых мужчин высокая метаболическая активностьВП нейронов сопровождается повышенной экспрессией ЭР и низкимсодержанием ЭР, тогда как у молодых женщин с более низким уровнемметаболизма ВП нейронов экспрессия ЭР самая высокая. Увеличениеактивности ВП нейронов в дл-СОЯ женщин после менопаузы может бытьсвязано с повышением уровня ЭР и значительным снижением ЭР, чтопредполагает ингибирующий эффект эстрогенов в отношении метаболическойактивности ВП нейронов, опосредуемый через ЭР и стимулирующий эффект,осуществляемый через ЭР (Paech et al., 1997; Ishunina et al., 2000).В предыдущих исследованиях было показано, что ВП нейроны в СОЯ иПВЯ в равной степени активизируются у пациентов с БоАл и пожилых людейконтрольной группы (Lucassen et al., 1994).

Однако, выводов о возможныхполовых различиях в этих работах сделано не было. Более того, в литературеотсутствовала информация об изменениях ЭР и  у пациентов с БоАл и оналичии у них в дл-СОЯ предшественников нейрофибриллярных клубков приокраске антителами AT8, распознающими гиперфосфорилированый тау. Внастоящей работе были получены ответы на эти вопросы.34Влияние половых стероидных гормонов на когнитивные функции исостояние мозгаФункцияхолинергическихнейроновпередне-базальногомозгаигипоталамуса находится под контролем половых гормонов у животных (Gibbsand Aggarwal, 1998; Goudsmit et al., 1990; Luine et al., 1986; McMilan et al., 1996;Mufson et al., 1999) и человека (Валиева и Харчилава, 2008; Федотова иСапронов, 2007; Donahue et al., 2000; Fernandez-Guasti et al., 2000; Salehi et al.,1998).

Эстрогены могут оказывать влияние на нейроны не только черезэстрогеновые рецепторы, но и посредством взаимодействия с фактором ростанервов, его высокоаффинными рецепторами trk (Gibbs and Aggarwal, 1998;McMilan et al., 1996; Singer et al., 1998) и галанином (Mufson et al., 2000).Результатыисследованийнаклеточномимолекулярномуровнеподчёркивают нейропротективные и нейротрофические эффекты эстрогенов.Некоторые из них характеризуются как длительные «классические» геномныеэффекты, тогда как другие не зависят от ядерных эстрогеновых рецепторов иподразумевают быстрое воздействие, при котором происходит взаимодействиеэстрогенов с мембраной нейронов или внутриклеточными механизмамипередачи сигнала, такими как МAP киназный каскад (Behl, 2002; Behl andManthey, 2000; Brinton, 2001; Garcia-Segura et al., 2001; Toran-Allerand, 2000).Нейропротективный эффект эстрогенов при старении и БоАл многогранен.Эстрогеныявляютсяантиоксидантами,чтообусловленофенольнымсодержимым их стероидной структуры (Behl and Manthey, 2000).

Эстрогенымодулируют продукцию и эффекты серотонина, ацетилхолина, допамина инорэпинефрина (Захаров, 2006; Melton, 2000), способствуют росту новыхсинапсов и регенерации аксонов, а также улучшают выживаемость нейронов итрофику в целом (Garcia-Segura et al., 2001; Melton, 2000). Более того, эстрогеныснижают содержание -амилоида (A-beta), являющегося центральным звеном впатологии БоАл (Petanceska et al., 2000; Zhang et al., 2001).35Как показали исследования последних лет, частота встречаемости БоАлзависит не только от возраста (Andersen et al., 1999; Letenneur et al., 1999) игенотипа аполипопротеина E (Yaffe et al., 2000a), но и таких факторов, какуровень образования (Letenneur et al., 2000) и женский пол (Andersen et al.,1999; Launer et al., 1999; Letenneur et al., 2000).

БоАл достоверно чащевстречается у женщин, чем у мужчин. Более того, у женщин со слабоумиемнаблюдается более выраженный дефицит памяти в течение заболевания(Greene, 2000; Henderson, 1997; Inestrosa et al., 1998). Эпидемиологическиеданные указывают на то, что заместительная терапия эстрогенами у женщин впериод менопаузы и сразу после неё снижает риск развития, задерживаетначало и уменьшает тяжесть БоАл (Бабичев, 2005; Любарова и соавт., 2007;Сергеева и соавт., 2002; Федотова и Сапронов 2007; Green and Simpkins, 2000;Slooter et al., 1999; Thomas and Rhodin, 2000; Van Duijn, 1999; Wise, 2000).НазначениеэстрогеновпознавательныхпациенткамфункцийвследствиесБоАлспособствуетаддитивногоусиленияулучшениюэффектовингибитора ацетил-холинэстеразы такрина (Schneider et al., 1996).

Однако,эффекты эстрогенов у пациенток в пери- и постменопаузе не всегда являютсяблагоприятными (Беркетова, 2001; Берштейн, 2005; Быстрова, 2004; Вихляева,1997; Волкова и Крайнова, 2007; Карева, 2003; Майоров, 2007; Майчук, 2008;Сергеев и соавт., 2003; Тарасова и соавт., 2007; Тихомиров, 2003).Положительное влияние эстрогенов на познавательные процессы былоотмечено далеко не во всех работах (Haskell et al., 1997; Hogervorst et al., 2000;Yaffe et al., 2000a,b; LeBlanc et al., 2001; Seshadri et al., 2001). По результатамцелого ряда рандомизированных исследований при назначении эстрогеновпациентам с клиническими проявлениями деменции Альцгеймеровского типазначимых эффектов на когнитивные функции не наблюдается (Henderson et al.,2000; Mulnard et al., 2000; Wang et al., 2000).