Диссертация (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии), страница 4

Объединяющим звеномнейропатологических изменений при этих формах слабоумия, приводящим кнарушению познавательных функций, следует считать нарушения мозговогокровотока (Таблица 1).Следующая часть обзора литературы посвящена описанию ядер переднебазального мозга и гипоталамуса, послуживших предметом настоящегоисследования. Большая часть из них (базальное ядро Мейнерта, вертикальноеядродиагональногомамиллярное)имеютполяБрока,туберомамиллярноенепосредственноеотношениеимедиальноекрегуляциипознавательных функций и памяти, поражаются при болезни Альцгеймера и,20как стало ясно в результате собственных исследований, при сосудистомслабоумии.Таблица 1Сравнительная характеристика болезни Альцгеймера (БоАл)и сосудистого слабоумия (СС)СравниваемыеБолезнь АльцгеймераСосудистое слабоумиепараметрыФакторыриска(Ritchie andLovestone,2002;Roman, 2004)ГенетическиедефектыНейропатологическийсубстратвозраст, женский пол, слабоумиеу близких родственников, наличиеаллели Е4 гена АРОЕ, герпеснаяинфекция, травмы головы, низкаяконцентрация липидов, приёманестетиков, диабет.Высшееобразование,приёмнестероидныхпротивовоспалительных средств изаместительнойтерапииэстрогенамиспособствуютснижению риска развития БоАлвозраст, мужской пол, инсульт,артериальная гипертензия, инфарктмиокарда, ишемическая болезньсердца,повторныеинсульты,врождённыепорокисердца,фибрилляцияпредсердий,гипертрофия левого желудочка,инфекции,распространённыйатеросклероз, диабет, курение,гиперлипидемия,гипергомоцистеинемия,гиперфибриногенемия,высокийуровень С-реактивного белка.Подробнее сосудистые факторыриска СС изложены в работеRoman et al., 2004.ген,кодирующийбелок Notch 3,амилоидногопредшественника мутации Notch 3 вызываютАРР (хром.

21),наследственноезаболевание:пресенилин 1 (хром. 14),церебральнуюаутосомнуюпресенилин 2 (хром. 1),доминантную артериопатию сполиморфизм гена АРОЕ ε 4подкорковымиинфарктамии(Dugue, 2003);лейкоэнцефалопатией (CADASIL)Наличие указанных генетических (Kalaria et al., 2004).дефектов типично для семейнойформы БоАл, характеризующейсяранним началом (40-50 лет).ПолиморфизмглутатионЅтрансферазы (Nagga, 2005),полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента(Kolsch et al., 2005).амилоидные (старческие) бляшки,нейрофибриллярные клубки,дистрофичные аксоны,амилоидная микроангиопатияатрофия коры преимущественно вмедиальной височной доле,Цереброваскулярные повреждения:ишемическиеилигеморрагические инфаркты,- лакуны и лакунарные инфаркты(état lacunaire в сером веществе иétat criblé в белом веществе),21распространённаягибельнейронов,синаптическое истощение,тельцаХирано,зернистовакуолярная дегенерация- заболевания мелких сосудов(липогиалиноз,фибриноидныйнекроз, церебральная амилоиднаяангиопатия,- поражение белого веществаголовного мозга (разрежение илинеполный инфаркт),(Ritchie and Lovestone, 2002;- глиоз (может быть выраженSelkoe et al., 2001; Mott and слабо, умеренно, сильно),Hulette, 2005)- склероз гиппокампа,- внутримозговые кровотечения,допускаетсяналичиенейропатологическогофенотипаБоАл, но не более, чем II степеньпо классификации Браак.

Еслистепеньраспространённостинейрофибриллярных клубков III иболее, то говорят о смешаннойформе БоАл + СС.(Kalaria et al., 2004)преимущественнопоражаетсясерое вещество головного мозга(Englund et al., 2002)Нейрохимичес- дефицит нейротрансмиттеров:кие изменения ацетилхолина(Dugue, 2003) норадреналинадопаминасеротонинагистаминаи нейропептидов:соматостатина икортиколиберинадвусторонняя височно-затылочнаяДанныекомпьютерной гипоперфузия по данным SPECT(single photon emission computedтомографииtomography) и гипометаболизм(Pakrasi andO’Brien, 2005) при PET (positron emissiontomography)Результатымагнитнорезонансныхисследований(Schmidt, 1992)нарушениясигналанапромежуточныхТ2сканированных изображениях вгиппокампе,крючке(частьпарагиппокампальной извилины)и островковой корепреобладает патология белоговещества(Englund et al., 2002)противоречивые данные о наличиихолинергического дефицитамножественныеасимметричныедефицитыгемоперфузиипримультиинфарктной форме СС.ПодкорковаяформаССассоциируется с редуцированнойгемоперфузией, но сохраннойфракцией экстракции кислородапри PETфокусыповышеннойинтенсивностивбазальныхганглиях и таламусе,- тромбоэмболические инфаркты,- слияние белого вещества,- перивентрикулярные участкиповышеннойинтенсивностинеправильной формы22Холинергические ядра передне-базального мозгаВ течение многих лет холинергическая система передне-базального мозгаассоциируется со снижением познавательных функций при старении (Kesner,1988) и болезни Альцгеймера (БоАл) (Боголепова, 2009; Bird et al., 1983).

Всоставе передне-базального мозга различают базальное ядро Мейнерта (БЯМ),диагональное поле Брока и медиальное ядро перегородки. Вертикальное ядродиагонального поля Брока (ВЯДБ) и базальное ядро Мейнерта (БЯМ) являютсяосновными холинергическими ядрами передне-базального мозга человека(Mesulam et al., 1983; Saper and Chelimsky, 1984). Проекции ВЯДБ (Ch2)направляются в гиппокамп и гипоталамус, а из БЯМ (Ch4) – в новую кору иамигдалу (Mesulam et al., 1983). По меньшей мере 70% нейронов ВЯДБ и 90%клеток БЯМ – холинергические, ввиду наличия в них специфическихбиохимических маркеров: холин-ацетилтрансферазы (ХAT), синтетическогоферментаацетилхолина,иегогидролитическогоферментаацетилхолинэстеразы (AХЭ) (Mesulam et al., 1983). Перикарионы, содержащиеАХЭ, почти всегда содержат иммунореактивное вещество ХАТ (Mesulam et al.,1983).

Помимо этого в ядрах передне-базального мозга присутствуют ГАМКэргические клетки (Gylyas et al., 1991). Холинэргические нейроны ВЯДБ и БЯМпоглощают холин для следующих целей: 1) он фосфорилируется дообразования фосфохолина, который в дальнейшем превращается в мембранныйфосфатидилхолин; и 2) ацетилируется с образованием нейротрансмиттераацетилхолина, участвующего в познавательных функциях (Богацкая иПотапенко, 1987; Muir, 1997). Содержание ХАТ и АХЭ уменьшается в коре,гиппокампе, вентральном отделе полосатого тела и передне-базальном мозгепациентов с БоАл (Kasa et al., 1997; Shinotoh et al., 2000).

Повреждениехолинэргической системы, имеющей огромное значение для памяти и другихпознавательных функций (Swaab et al., 1998), лежит в основе классическойхолинэргической гипотезы БоАл, утверждающей, что утрата холинэргическойфункции является основной причиной нарушения познания при БоАл (Collerton23et al., 1986; Nasman et al., 1991; Sternbach 1998). Так как в клеточныхпопуляциях Ch1 и Ch3 передне-базального мозга обнаружены лишь единичныехолинэргические нейроны (Mesulam et al., 1983), предметом исследования внастоящей работе стали формации Ch2 (ВЯДБ) и Ch4 (БЯМ).Базальное ядро МейнертаБазальное ядро Мейнерта (БЯМ) - основной источник холинэргическойиннервации новой коры (Mesulam et al., 1983).

БЯМ представлено крупныминейронами, простирающимися рострально от срединной перегородки идиагонального поля Брока через безымянную субстанцию до каудальной частибледного шара (Амунц, 2003; Saper and Chelimsky, 1984). Плотностьрасположения нейроцитов отличается асимметрией и выше в левой половине(Амунц, 2006). Активность холинэргических нейронов БЯМ при нормальномстарении снижается. Об этом свидетельствует уменьшение активности ХАТ иАХЭ с возрастом (Sparks et al., 1992). Помимо этого, при старении в БЯМсокращаются объёмы ядрышек (Mann et al., 1984) и размеры аппарата Гольджи(Salehietal.,1994),метаболических/синтетическихчтотакжепроцессовуказываетвнахолинэргическихснижениенейронах.Литературные сведения об изменениях числа нейронов БЯМ при старениидовольно противоречивы.

По данным одних авторов потери нейронов в этомядре составляют от 23% до 90% (deLacalle et al., 1991; Lowes-Hummel, 1989;McGeer et al., 1977), тогда как в других работах гибели нейронов БЯМобнаружено не было (Chui et al., 1984; Clark et al., 1983). Возможнымобъяснением указанных противоречий являются сморщивание нейронов БЯМ,утрата холинэргических маркеров и топографические различия, описанные втематических обзорах Flood и Coleman (1988) и Swaab с соавт.

(1998).БЯМ поражается при многих нейропсихических заболеваниях, таких какболезнь Альцгеймера (Price et al., 1985), болезнь Паркинсона (Mufson et al.,1991), синдром Дауна (Casanova et al., 1985), болезнь Пика (Uhl et al., 1983),болезнь Крейтцфельдта-Якоба (Arendt et al., 1984), синдром Ретта (Wenk, 1997),24и хронический алкоголизм (Arendt et al., 1983; Cullen and Halliday, 1995).Особенно выраженными являются изменения БЯМ при БоАл, которыепроявляются прогрессивной дегенерацией холинэргических нейронов (Jacobs etal., 1992; Vogels et al., 1990), снижением метаболической активности нейронов(Salehi et al., 1994; Swaab et al., 1998), серьёзными нарушениями цитоскелета,сопровождающимися накоплением гиперфосфорилированного тау (Swaab et al.,1992), уменьшением ретроградного транспорта фактора роста нервов из коры вБЯМ(Mufsonet1995)al.,иутратойвысокоинизкоаффинныхнейротрофиновых рецепторов (Mufson et al., 1996; Salehi et al., 1996; Salehi etal., 2000).Вертикальное ядро диагонального поля БрокаВертикальное ядро диагонального поля Брока (ВЯДБ), соответствующееклеточной группе Ch2 передне-базального мозга человека, является основнымисточником холинергической иннервации гиппокампа (Отмахов, 1993; Mesulamet al., 1983; Mesulam et al., 1984; Saper and Chelimsky, 1984), которыйпоражается при БоАл более всех других структур мозга (Salehi et al., 1995;Swaab et al., 2002).

Следует отметить, что помимо холинергических ядергиппокампполучаетафферентныеволокна,содержащиеразличныенейротрансмиттеры, из многих других корковых и подкорковых формаций. Этипроекции на сегодняшний день изучены относительно слабо (Amaral andInsausti,1990).ВЯДБрасположеновдольвентромедиальнойграницыперегородки. На препаратах, окрашенных по Нисслю, это ядро характеризуетсяоченькрупными(20-25x30-40мкм)гиперхромныминейронамиверетеновидной формы (Mesulam et al., 1983; Mesulam et al., 1984; Saper andChelimsky, 1984).

По меньшей мере 70% нейронов ВЯДБ - холинергические(Mesulam et al., 1983). Холинергические проекции, направляющиеся из ВЯДБ вгиппокамп через свод, отвечают за способность усваивать и воспрозводитьвизуально-пространственные навыки. Эта функциональная особенность былапродемонстрирована при разрушении свода у мартышек (Harder et al., 1996).25Несмотря на то, что выраженный дефицит системы холинэргических проекцийиз ВЯДБ в гиппокамп типичен для БоАл (Vogels et al., 1989), сведения остепени дегенерации ВЯДБ при БоАл носят противоречивый характер.

Поданным Mufson с соавт. (1989) и Vogels с соавт. (1990) при БоАл в ВЯДБ ненаблюдается гибели клеток, тогда как Gertz и соавт. (1987) обнаружили в этомядре значительное сокращение преимущественно холинергических нейронов. Вотличие от БЯМ, количество нейронов ВЯДБ, экспрессирующих мРНКрецепторов фактора роста нервов, при БоАл не изменяется (Higgins and Mufson,1989).Туберомамиллярное ядро гипоталамуса человекаТуберомамиллярное ядро (ТМЯ) представлено обширными скоплениямикрупных нейронов в туберальном и заднем гипоталамусе, расположенными надростральной частью латерального туберального ядра, вокруг свода икаудального отдела мамиллярных тел(Airaksinen et al., 1991; Saper, 1990;Swaab, 1997). В ТМЯ насчитывается около 64000 крупных мультиполярныхнейронов с эксцентричными ядрами и периферически расположеннымвеществом Ниссля, которые разделяют на несколько подгрупп (Airaksinen et al.,1991; Saper, 1990; Swaab, 1997). Предметом исследования в настоящей работестала главная вентральная группа этого ядра, соответствующая классическомуТМЯ (Airaksinen et al., 1991).