Диссертация (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии), страница 2

В то же время отсутствует отчётливаязакономерность в изменении синтетической активности нейроновразличных ядер при болезни Альцгеймера. При сосудистом слабоумии вструктурах гипоталамуса и передне-базального мозга, в основномнаблюдаетсятенденциякснижениюметаболическойактивностинейронов.2. Экспрессия эстрогенового рецептора  увеличивается в гипоталамусе ипередне-базальном мозге при болезни Альцгеймера.3. В гипоталамусе человека находятся мутантные формы эстрогеновогорецептора альфа, которые могут экспрессироваться на уровне белка.4.

Локальный уровень синтеза эстрогенов в большинстве ядер гипоталамусапри болезни Альцгеймера снижается. Изменения экспрессии ароматазыпри болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии идентичны вкрупноклеточных структурах гипоталамуса (СОЯ) и передне-базальногомозга (БЯМ), в которых при старении выявлено увеличение содержанияэтого фермента.9Апробация работыМатериалы исследования докладывались на 6 Всероссийских и 6международных научных конференциях: «Структурно-функциональные инейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга - 2005,2006 и 2007г.

(г. Москва); международной конференции «Рецепторы ивнутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2011 и 2013г.), XIII конгрессемеждународной ассоциации морфологов (2016г., г. Петрозаводск), 2-ой, 3-ей и4-ой международных конференциях «Стероиды и нервная система» в г. Турине(Италия) в 2003, 2005 и 2007г., 8-м Европейском конгрессе нейропатологов«Нейропатология-2005»вг.Амстердаме(Нидерланды)в2005г.имеждународном симпозиуме по вопросам менопаузы в г. Амстердаме(Нидерланды) в 2007г и на международной конференции ассоциации поизучению болезни Альцгеймера в Париже (Франция) в 2011г.Публикация результатов исследованияОсновные положения работы изложены в 33 научных публикациях.

8статей опубликовано в Российских журналах из перечня рецензируемыхнаучных изданий ВАК, включая 4 статьи в рецензируемых научных изданиях,входящихвмеждународныереферативныебазыданныхисистемыцитирования. 12 статей опубликованы в зарубежных изданиях, включённых всистему цитирования Web of Sciences: Science Citation Index Expanded.Объём и структура диссертацииДиссертация изложена на 284 страницах машинописного текста и состоитиз введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатовсобственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов иуказателя литературы. Иллюстративный материал представлен 38 таблицами,40 графиками, 4 диаграммами, 43 фотомонтажами, включающими 161микрофотографию.

Указатель литературы включает 107 отечественных и 412зарубежных источников.10Обзор литературыБолезнь Альцгеймера и сосудистое слабоумиев сравнительном аспектеСлабоумие поражает около 5% людей старше 65 лет. Каждыепоследующие 4 года этот процент удваивается, достигая 30% в возрасте 80 лети 50% в 85 лет (Ritchie and Lovestone, 2002; Dugue et al., 2003). Послепостановки диагноза «слабоумие» средняя продолжительность жизни больныхсоставляет 8 лет (Ritchie and Lovestone, 2002).

Под слабоумием понимаютобобщённыйтерминхроническогоилипрогрессирующегонарушениякорковых и подкорковых функций, приводящего к угнетению познавательныхспособностей (Ritchie and Lovestone, 2002). К наиболее частым проявлениямслабоумия относят нарушение памяти, настроения, афазию, апраксию, агнозию,расстройствоабстрактногомышления,затруднённуюадаптациюкизменяющимся ситуациям (Жеребкер и соавт., 2006; Гаврилова и соавт, 2007;Dugue et al., 2003). В незначительной степени указанные отлоненияпознавательных функций наблюдаются и при нормальном старении (Дума,2007; Фёдорова, 2006).

Выделяют первичное дегенеративное слабоумие(болезнь Альцгеймера, лобно-височное слабоумие, слабоумие с телами Льюи),а также слабоумие, развивающееся на фоне других заболеваний, например,СПИДа (Брацун, 1998; Гаврилова, 2001; Коровайцева и соавт., 2001; Левин,2006; Левин, 2007; Парфёнов, 2006; Рогаев, 1999; Суханов и соавт., 2001;Фокин и соавт., 1997; Яхно и соавт., 2003; Ritchie and Lovestone, 2002). Наоснове литературных и собственных данных в настоящей главе проведеносравнительное исследование двух наиболее частых форм слабоумия: болезниАльцгеймера (БоАл) и сосудистой деменции (Таблица 1). В Европе и СевернойАмерике болезнь Альцгеймера встречается чаще, чем сосудистое слабоумие(СС), тогда как СС превалирует в Китае, Японии и России (Ritchie andLovestone, 2002).11Нейропатология болезни АльцгеймераКлючевыми нейропатологическими проявлениями БоАл считаютсяамилоидные (сенильные) бляшки и нейрофибриллярные клубки (НФК)(Берёзов и соавт., 2005; Попова и Попова и Степаничев, 2008; Саранцева иШварцман, 2005; Шевцов и соавт., 2006) .

Сенильные бляшки представляютвнеклеточные отложения фибриллярного амилоидного белка β (Аβ), которыемогут встречаться в виде массы амилоидных фибрилл звёздчатой формы. Аβсостоит из 40-42 аминокислот, его молекулярный вес составляет 4кДа,образуется из предшественника амилоида АРР, кодируемого геном на 21хромосоме. Мутации этого гена вызывают возникновение семейной формыБоАл с ранним проявлением синдрома слабоумия. Аβ образуется припротеолизе(АРР)соответствующимивтрёхвнутримолекулярныхаспартил-протеазами.участкахНеамилоидогеннаяα,αβиγсекретазарасщепляет APP рядом с плазмолеммой, высвобождая растворимый APP вциркуляцию. β и γ секретазы расщепляют APP с образованием токсичногоамилоида Аβ. Амилоидогенный фрагмент Аβ 1-40 и даже ещё болееамилоидогенный Аβ 1-42 собираются в нерастворимые слоистые пластыфибрилл, формирующие гнездо для бляшки, обладающей нейротоксичностью,приводящей к гибели клеток (Берёзов и соавт., 2005; Попова и Степаничев,2008; Саранцева и Шварцман, 2005; Dugue et al., 2003; Mathisen, 2003; Ritchieand Lovestone, 2002; Morishima-Kawashima and Ihara, 2002; Love, 2005; Mott andHulette, 2005).

Поиск эффективного лечения БоАл направлен на снижениесодержания Аβ в мозге. Этого можно достичь подавлением активности β и γсекретаз. Другой подход заключается в активизации протеиназ АРР, например,неприлизина. (Dugue et al., 2003; Mathisen, 2003; Ritchie and Lovestone, 2002;Morishima-Kawashima and Ihara, 2002). Обнадёживающие результаты былиполучены и при иммунотерапии БоАл - вакцинации амилоидным белком. Так,при иммунизации человеческим Аβ трансгенных мышей, экспрессирующихАРР человека, наблюдалось уменьшение отложения амилоида, подавление12образованияАβ,исчезновениесенильныхбляшекивосстановлениепознавательных функций (Ritchie and Lovestone, 2002; Mathisen, 2003).Любопытно, что по данным других авторов, удаления сенильных бляшек умышейможнодобитьсявнесениемразнообразия(такназываемого«обогащения») в окружающую среду, поместив в клетку новые предметы,вызывающие исследовательский интерес у животных (Lazarov et al., 2005).СуществуетпокрайнеймередвамеханизмаудаленияАβприиммунологическом воздействии.

Согласно одной теории (Mathisen, 2003),антитела к Аβ активизируют микроглию, удаляющую амилоид. Отсюда и ещёодна мишень для лекарственного воздействия – белки, регулирующиеактивизациюмикроглиидляусиленияфагоцитозаипоследующегопереваривания бляшек. Другая гипотеза основана на использовании антител, непроходящих через гемато-энцефалический барьер. При этом возникает феномен«раковины», стимулирующий миграцию («вымывание») Аβ из ЦНС в кровь(Mathisen, 2003). Несмотря на привлекательность этого метода лечения,вакцинацию амилоидом в клинике пришлось остановить из-за признаковвоспаления в ЦНС (энцефалит) и ухудшения симптомов у 5% пациентов с БоАл(Ritchie and Lovestone, 2002).

Дело в том, что при иммунотерапии происходитпобочнаяактивизациямикроглиальныхвоспалительныхкаскадовинейротоксинов, разрушающих ткань мозга и усугубляющих патологию БоАл. Иэто на фоне того, что глиальные клетки при БоАл уже активизированыамилоидогеннымифрагментамивследствиеихусиленнойпереработки(Mathisen, 2003).Существуют два типа амилоидных бляшек: нейритные и диффузные(Selkoeetal.,2001;Love,2005).Нейритныебляшкипредставляютмикроскопические очаги внеклеточных отложений амилоида, внутри и вокругкоторых находятся дистрофичные аксоны. Такие нейриты часто расширены иискривлены, в них отмечаются ультраструктурные нарушения, заключающиесяв увеличении лизосом и количества митохондрий, а также появлении парных13спиральных филаментов.

Причём последние практически не отличимы от тех,чтовходятвсоставактивизированнойНФК.микроглиейэкспрессирующимиглиальныеНейритныеиокруженыфиламентыбляшкитеснореактивными(Вольф,1993).связанысастроцитами,Приэтоммикроглиальные элементы обычно располагаются внутри нейритных бляшек,рядом с амилоидной сердцевиной, тогда как астроциты образуют кольцо вокругнаружной части бляшки, а некоторые из их отростков центрипетальнопростираются к амилоидной сердцевине. Большая часть фибриллярного Аβ внейритных бляшках состоит из 42-х аминокислот (Аβ 42).

Это наиболеедлинный, гидрофобный и особенно склонный к агрегации вариант Аβ. Другаяразновидность, Аβ40, представленная 40 аминокислотами, обычно образуетсяклетками в большем количестве и ко-локализуется в бляшках с Аβ42 (Selkoe etal., 2001).С появлением иммуноцитохимических методов исследования быловыявлено, что многие бляшки в лимбической и соседней с ней коре ипрактически все бляшки в структурах мозга, напрямую не связанных стипичной симптоматикой БоАл (таламус, мозжечок), характеризуются слабой,аморфной, пылевидной иммунореактивностью Аβ без чётко оформленногофибриллярного компактного центра (Selkoe et al., 2001).