Диссертация (Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования), страница 5

Также было показано, что хемокины CXCL1,CXCL2 и CXCL3 играют роль в развитии рака поджелудочной железы, меланомы,рака легких, аденокарциномы и рака желудка [45;90]. Выявлено, что рецепторхемокина CXCL12 CXCR4 имеет высокую экспрессию в клетках меланомы, ракамолочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака легкого,глиомы,ракапочки,В-клеточногохроническоголимфолейкозаиракащитовидной железы [10;67;75;160;202;211;227]. Ингибирование CXCR4 приводитк апоптозу в клетках рака яичника, гепатомы и хронического лимфолейкоза, чтосвидетельствует о важности этого рецептора в выживании и пролиферации клеток[18;64;172]. Другой хемокиновый рецептор CXCR2 играет жизненно важную рольв пролиферации раковых клеток пищевода через GROα и GROβ [84].

Более того,рецепторы хемокина CXCL8: CXCR1 и CXCR2 экспрессируются в клеткахкарциномы желудка человека и играют роль в пролиферации раковых клеток[195]. Высокая экспрессия рецепторов CXCR1 и CXCR2 в клетках меланомычеловека увеличивает пролиферацию и инвазию клеток in vitro и значительноусиливает рост опухолей in vivo, демонстрируя тем самым важность этихрецепторов в росте и прогрессировании меланомы [96]. Рецептор CCR6экспрессируется при колоректальном раке, а стимуляция CCL20 способствуетпролиферации клеток колоректального рака [110].

Экспрессия CXCR6 и еголиганда CXCL16 при раке предстательной железы коррелирует с тяжестьюпроцесса и прогнозом, так как в исследованиях было показано, что CXCL16усиливал пролиферацию CXCR6 – экспрессирующих опухолевых клеток [22;41].CXCR6 наряду с CXCL16 опосредует проонкогенное действие на клетки ракапредстательной железы, индуцируя миграцию и пролиферацию лейкоцитов,ассоциированных с опухолью. Хемокиновый рецептор CCR10 экспрессируется наклетках меланомы и воздействие лиганда CCL27 на клетки меланомы приводит кактивации сигнального пути PI3K/Akt (Akt and phosphatidylinositol-3-kinase) и24защищает клетки от апоптоза. Таким образом, CCL27 / CCR10 способствует ростуклетокмеланомыпутемактивациипутиPI3K/Aktиуклоненияотпротивоопухолевого ответа хозяина [53].

Клетки плоскоклеточного рака головы ишеи секретируют хемокины CCL19 и CCL21, что приводит к активации CCR7 испособствует росту и прогрессированию опухоли [153].Сдругойстороны,некоторыерецепторыхемокиновингибируютпролиферацию опухолевых клеток. Например, CCR1 может способствоватьснижению пролиферации клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека [97].Кроме того, ингибирование CCR5 усиливает пролиферацию клеток ракамолочной железы, несущих p53 дикого типа, что свидетельствует о том, что CCR5ингибирует прогрессирование рака молочной железы p53-зависимым образом[76].

Следовательно, учитывая про- и противоопухолевую роль хемокинов и ихрецепторов, необходимы новые дополнительные исследования, для выясненияпричин двойной роли одного и того же хемокина в онкологическом процессе.Кроме того, будущие исследования должны быть сосредоточены на выяснениимеханизма,спомощьюкоторогохемокиныихемокиновыерецепторыспособствуют онкогенезу для дальнейшего использования полученных знаний вцеленаправленной противоопухолевой терапии.1.5 Хемокины в ангиогенезеАнгиогенез,существующихпроцессобразованиякровеносныхсосудов,новыхкровеносныхсосудовизимеетрешающеезначениевпрогрессировании опухоли. Многие хемокины и хемокиновые рецепторы играютжизненно важную роль в данном процессе.

Хемокины могут либо стимулироватьэкспрессиюпроангиогенных факторов,либосвязыватьсясрецепторамихемокинов на поверхности эндотелиальных клеток и способствовать ангиогенезу.Мотив ELR, присутствующий в хемокинах группы CXC, играет важную роль вразвитии ангиогенеза [189]. Хемокины CXC, имеющие мотив ELR, являютсямощными ангиогенными факторами, тогда как хемокины без мотива ELRспособствуют ангиостазу [189].

Хемокины CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5,CXCL6, CXCL8, CXCL12, CCL2, CCL11 и CCL16 являются ангиогенными25хемокинами, тогда как CXCL4, CXCL9, CXCL10, CXCL11 и CXCL14 являютсяангиостатическими хемокинами [93].Снижение уровня хемокинов CXCL1, CXCL2 и CXCL3 при меланомеприводит к снижению ангиогенеза опухоли и росту опухоли, что указывает наважность этих хемокинов в вышеописанном процессе [123;154]. CXCR1, CXCR2и CXCR4 экспрессируются на эндотелиальных клетках [102;181]. Нокдаут геновCXCR1 и CXCR2 в эндотелиальных клетках капилляров человека уменьшалмиграцию, инвазию и образование капиллярных структур [181]. Кроме того,хемокин CXCL12 активирует рецептор хемокинов CXCR4 на эндотелиальныхклетках, что способствует миграции и пролиферации эндотелиальных клеток враковыхклеткахяичников[219].РецепторхемокиновCCR2такжеэкспрессируется эндотелиальными клетками [210].

Недавнее исследованиедемонстрирует роль оси CCR2-CCL2 в ангиогенезе, а также выживаемостиопухоли [80].1.6 Хемокины в метастазированииМетастазирование –это процесс, во время которого злокачественныеопухолевые клетки покидают локализацию первичной опухоли, попадают вкровоток или лимфатическую систему и мигрируют в другие органы или участкитела. Метастазирование является не случайным, а последовательным и органспецифическим процессом.

Некоторые органы, такие как печень, легкие, мозг,лимфатическиеузлыикостныймозг,являютсяосновнымиучасткамиметастазирования, тогда как другие, такие как почка, поджелудочная железа икожа, редко поражаются метастазами [227]. Метастазирование является основнойпричиной смертности при большинстве солидных опухолей, и способностьметастазировать является одной из ключевых особенностей, которая отличаетзлокачественныеопухолиотдоброкачественныхпоражений.Хотяметастазирование представляет собой сложный процесс с участием различныхфакторов и регуляторов малых молекул, исследования показали, что хемокины иих рецепторы играют ключевую роль в метастазировании [140].26При нормальных физиологических функциях гомеостатические хемокинырегулируют миграцию лейкоцитов путем рекрутинга определенных популяцийлимфоидных клеток в определенные ткани для осуществления иммунныхреакций.

Например, хемокиновый лиганд CCL27 индуцирует миграцию CLA + Tклеток (CLA, cutaneous lymphocyte antigen; кожный лимфоцитарный антиген),которые экспрессируют хемокиновый рецептор CCR10, в кожу [77], а лигандCXCL12 в костном мозге рекрутирует гемопоэтические стволовые клетки,которые экспрессируют рецептор CXCR4 [140]. Хотя хемокины обычнорегулируют миграцию иммунных клеток, другие типы клеток могут использоватьэти «пути» хемокинов, экспрессируя соответствующий рецептор. Недавниеисследования показывают, что метастатические раковые клетки используютхемокиновые пути, чтобы мигрировать в отдаленные места. Как и принормальной миграции лейкоцитов, метастазирование опухолевых клеток требуетпрохождения через сосудистые барьеры, проникновения в кровообращение иэкстравазации в отдаленных, не случайных, специфичных для органа местах.Посколькутранспортировкалейкоцитоврегулируетсяхемокиновымирецепторами и их лигандами, хемокины также могут играть ключевую роль винициации и регуляции миграции и метастазирования опухолевых клеток.CCR7-CCL19 / CCL21CCR7 – опосредованная миграция лейкоцитов чрезвычайно важна длянормальных иммунных реакций.

CCR7 рекрутирует наивные Т-клетки иактивированныедендритныеклеткивлимфатическиеузлы,гдеонивзаимодействуют друг с другом и инициируют адаптивные иммунные ответы[203]. CCR7 имеет два хемокиновых лиганда: CCL19 и CCL21. CCL21 регулируетхоуминг наивных Т-лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы, тогда какCCL19 активирует Т-клетки [188]. Потеря CCL21 или ингибирование гена CCR7приводит к значительному нарушению хоуминга T-клеток во вторичныелимфоидные органы. Многие исследования предполагают, что опухолевые клеткииспользуют нормальный механизм хоуминга лейкоцитов для метастазирования влимфатические узлы.

Исследования показывают, что большинство тканей27первичного рака молочной железы и метастатических раковых клеток влимфатическихузлахэкспрессируютCCR7,исуществуетзначительнаякорреляция между экспрессией CCR7 и метастазами в лимфатических узлах.Кроме того, более высокая экспрессия CCR7 коррелирует с более низкойвыживаемостью и худшим прогнозом у пациентов с раком молочной железы[129]. Корреляция между метастазами в лимфатических узлах и экспрессиейCCR7наблюдаетсяпримногихонкологическихзаболеваниях,включаяплоскоклеточный рак пищевода [47], меланому [194], немелкоклеточный раклегкого [193], рак головы и шеи [140], рак желудка [128] и колоректальный рак[128].Экспрессия de novo CCR7 необходима для индукции преимущественногометастазирования в лимфатические узлы в нескольких клеточных линияхопухолей молочной железы человека и мыши, которые без экспрессии CCR7обычно метастазируют исключительно в легкие [40].

Экспрессия CCR7 внеметастатическойклеточнойлиниимеланомыB16такжеувеличиваетметастазирование в лимфатические узлы [215]. Интересно, что экспрессия CCR7 вклетках меланомы B16 вызывает метастазирование в лимфатические узлы [215], вто время как экспрессия CXCR4 в мышиных клетках B16 усиливаетметастазирование в легкие [141]. Высокая экспрессия CCR7 в неходжкинскойлимфоме человека вызывает метастатическое распространение через сигнальныйпуть PI3K / Akt [219]. Экспрессия CCR7 также вызывает распространение черезлимфатические сосуды при аденокарциноме протоков поджелудочной железычеловека.

В исследовании рака толстой кишки предполагается, что CCR7способствуетметастазированиюпутемусиленияэкспрессииматрикснойметаллопротеиназы-9 (ММР-9) [175].ДополнительныеэкспрессияCCR7иисследованияCXCR4такжепоказывают,коррелируетчтоскомбинированнаяметастазированиемлимфатических узлов при раке молочной железы [27;115;140], раке желудка [13],раке шейки матки [98] и меланоме [140]. Высокие уровни CCR7 последовательноэкспрессируются в клетках опухоли молочной железы наряду с CXCR4, хотяCCR7 также экспрессируется в нормальных эпителиальных клетках молочной28железы [140]. Подобно CXCR4, взаимодействия CCR7-CCL21 индуцируютнаправленнуюинвазиюклетокопухолимолочнойжелезы,образованиепсевдоподий и полимеризацию актина, что увеличивает инвазивность опухолевыхклеток [140].

Поскольку и CCL21, и CXCL12 высоко экспрессируются влимфатических узлах, а взаимодействия рецептор – лиганд обоих хемокиновспособствуют инвазивности, вполне вероятно, что оба лиганда работают вместе,чтобы способствовать метастазированию в лимфатические узлы [115;140].CCR7, по-видимому, играет особенно важную роль при лейкозах илимфомах.