Диссертация (Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования), страница 4

Такая индуцированная дифференцировка может быть усиленаактивацией TLR4, TLR7 и TLR8. Исследования in vitro показали, что агонистыTLR4 и TLR7 / 8 синергически облегчают дифференцировку бластов ОМЛ вактивированные ОМЛ-DCs. ОМЛ-DCs экспрессируют поверхностные маркеры19DCs (например, CD40, CD86, CD1a, CD83, CCR7), предоставляя опухолевыелейкозные антигены и стимулируя активацию специфических для клеток ОМЛцитотоксических Т-лимфоцитов [108;147;225].Недавнее исследование показало, что агонист TLR7 / TLR8 R848значительно рост клеток ОМЛ человека у иммунодефицитных мышей [79].

Этиисследования предполагают, что использование определенных агонистов TLRsможет быть однимизвариантовлеченияОМЛв сочетании сDC-индуцировающими цитокинами, что ведет к усилению дифференцировки DCs.ОМЛ-DCs могут дополнительно усиливать противоопухолевую активностьотносительно ОМЛ путем активации опосредованного Т-клетками адаптивногоиммунного ответа.

Тем не менее, такие методы лечения должны быть тщательноотобраны и оценены в будущих исследованиях, так как: ОМЛ-DCs могут все ещесохранятьнекоторыезлокачественныепризнакиклетокОМЛ;остаетсянеизвестным могут ли ОМЛ-DCs индуцировать Т-клеточный ответ против ОМЛin vivo; конкретные агонисты TLRs могут индуцировать пролиферацию ивыживание клеток ОМЛ. Эффекты стимуляции или ингибирования TLRs наклеткахОМЛдолжныбытьтщательноизучены,чтобыопределитьпотенциальную терапевтическую полезность.Несмотря на то, что мутации TLRs и MyD88 не были обнаружены упациентов с ОМЛ [81], повышенная экспрессия и активация TLR-MyD88 и IRAKдостаточно часто выявляются в клетках ОМЛ, в основном в образцах отпациентов с диагнозом подтипов М4 и М5.

(Каннова и др., неопубликованныеданные). Функция TLR-MyD88 в патогенезе ОМЛ остается до конца не ясной.Большинство клеток ОМЛ, экспрессирующих TLRs, также экспрессируютвысокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-1α / β. Какагонисты TLRs, так и провоспалительные цитокины стимулируют как NF-κB, таки JNK-AP1, что, в свою очередь, способствует выживанию и пролиферативнойпередаче сигналов в клетках ОМЛ. Однако блокировка провоспалительныхцитокинов и стимулируемая TLRs передача сигналов ингибирует только передачусигналов JNK-AP1 без полной репрессии активности NF-κB, поскольку почти всегематопоэтические цитокины могут стимулировать NF-κB в клетках ОМЛ.20Интересно, что провоспалительные цитокины индуцируют JNK-зависимыйапоптоз / некроптоз в нормальных HSPC (hematopoietic stem and progenitor cells).J.

Cannova и соавторами показали, что инактивация сигнала TNF / IL1 /TLR-JNKвместесобработкойингибиторомNF-κBможетулучшитьтерапевтические показатели лечения для подтипов ОМЛ M4 и M5, усиливаяцитотоксические эффекты на клетки ОМЛ и одновременно обеспечивая защитуHSPCs [117; 205]. Также в вышеназванном исследовании было показано, чтобольшинствообразцовмиелодиспластическийМДСсиндром)(MDS,изmyelodysplasticисследованияRhyasensyndromes;etal.быливысокочувствительны к лечению ингибитором IRAK.

Однако большинствоклеток ОМЛ устойчивы к ингибированию IRAK1 благодаря компенсации,обеспечиваемой экспрессией BCL2, главного антиапоптотического гена-мишениNF-κB [144]. Совместная обработка клеток МДС или ОМЛ ингибитором IRAK1 сABT-263 (ингибитор Bcl2) синергически ингибирует пролиферацию клеток,функцию предшественников и выживание [168]. Активация передачи сигналов свTLRsпервуюочередьопосредуетсястимуляциейпродукциипровоспалительных цитокинов TNF, IL-1 и IL-6.На настоящий момент функция передачи сигналов с TLRs в патогенезеОМЛ остается в значительной степени неизвестной. Ранее мы описывалирезультаты исследований солидных опухолей, которые показали, что передачасигналовсTLRsможетиндуцироватьлибосупрессирующуюлибоактивирующую активность на опухолевую прогрессию. TLR стимулируют ростопухоли, стимулируя пролиферативную и выживающую передачу сигналов враковых клетках, а также индуцируя опухолевую воспалительную среду.

Такимобразом для определения роли TLRs, находящихся непосредственно на самихопухолевых клетках как солидных опухолей, так и лейкозов необходимопроведение дальнейших исследований как in vitro, так и in vivo .211.4 Роль хемокинов в развитии онкологического процессаРанее было упомянуто, что активация PPRs, в частности TLRs ведет квыработке провоспалительных цитокинов, важнейшими из которых являютсяхемокины, так как участвуют в ангиогенезе опухоли и метатастазированииопухолевых клеток. Хроническое воспаление в тканях способствует активацииTLRs, что в свою очередь активирует факторы транскрипции, таких как NF-kB,STAT-3, HIF-1 и др., приводящих к экспрессии провоспалительных цитокинов, вчастности хемокинов [205].Хемокины представляют собой семейство низкомолекулярных структурнородственных белков, которые связываются с хемокиновыми рецепторами,связанных с гетеротримерными G-белками.

На настоящий момент у людейизвестно около 50 хемокинов и 20 хемокиновых рецепторов. Хемокиноваясистема признана основной группой белков, которые способствуют перемещениюлейкоцитов и в меньшей степени других клеток в / из лимфоидных органов итканей в условиях гомеостаза и патологического состояния внутренней средыорганизма [205].

Временная и пространственная регуляция перемещениялейкоцитов важна для эффективного ответа на чужеродные антигены и другиеповреждающие агенты. Нарушенная регуляция экспрессии хемокинов илирецепторов хемокинов также является основным фактором, лежащим в основехронического воспаления и онкогенеза [38]. Опухоли представляются как«органы», состоящие из различных типов клеток, которые взаимодействуют другс другом. Эволюция в опухолях зависит от взаимодействия между опухолевымиклетками и стромальными клетками, которые включают в себя эндотелиальные ииммунные клетки.

Хемокины являются важным компонентом перекрестной связимежду различными типами клеток в микроокружении опухоли; они не толькорегулируют миграцию лейкоцитов в опухоль, но также воздействуют наопухолевые клетки и на другие компоненты стромальных клеток, способствуя илиингибируя развитие онкологического процесса [68].В отличие от нормальных клеток, которые тщательно поддерживаютклеточный гомеостаз путем строгой регуляции пространственно-временнойэкспрессии и реакции на факторы роста, опухолевые клетки «захватывают»22регуляторный механизм клетки-хозяина, отвечающий за синтез факторов роста ипередачу сигналов для поддержания их собственного роста и пролиферации [68].Хемокины могут способствовать пролиферации и выживанию опухолевых клетокнесколькими способами.

Лигирование рецепторов хемокинов на опухолевыхклетках индуцирует стимуляцию сигнального пути митоген-активированнойпротеинкиназы (MAPK) / внеклеточной регулируемой сигналом киназы (Erk), чтоприводит к экспрессии важных генов факторов роста, таких как циклины D1[209], Fos [33] и HB-EGF (heparin-binding epidermal growth factor; гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста) [21]. Кроме того, хемокины могутспособствоватьвыживаниюопухолевыхклеток,нарушаябалансмеждупроапоптотическими и антиапоптотическими белками в опухолевых клетках,включая повышенную регуляцию экспрессии Mdm2 и подавление экспрессии Bcl2 или ингибирование каспазы-3 и активация каспазы-9 [185].Былопоказано,чтоопухолевыеклеткиспособныпродуцироватьстимулирующие рост хемокины и экспрессировать рецепторы хемокинов.Например, было обнаружено, что меланома экспрессирует ряд хемокинов,включая CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8, CCL2 и CCL5, которые участвуют вросте и прогрессировании опухоли [158].

Альтернативно, опухолевые клеткимогут высоко экспрессировать хемокиновые рецепторы, тем самым создаваяпетлю обратной связи, в которой большее количество раковых клеток делится подвлиянием стимулирующих рост хемокинов, которые доступны в микроокруженииопухоли.Например,CXCR4,которыйобычнонеобнаруживаетсянаэпителиальных клетках молочной железы, часто экспрессируется на клетках ракамолочнойжелезы.СверхэкспрессияCXCR4делаетопухолевыеклеткичувствительными к его родственному лиганду CXCL12 [124;182].

Кроме того,опухолевые клетки могут стимулировать стромальные клетки для синтеза исекреции стимулирующих рост хемокинов, устанавливая взаимодействие междуопухолью и стромой, что способствует росту опухоли. Было показано, чтовспомогательные клетки в TME, такие как фибробласты, ассоциированные сраком (CAF) и макрофаги, продуцируют хемокины и способствуют росту опухоли[105;135;169].23Хемокин CXCL12 участвует в развитии многих видов онкологическихзаболеваний, включая острый лимфобластный лейкоз, хронический В-клеточныйлейкоз, глиому, рак молочной железы, рак яичников, мелкоклеточный рак легких,неходжкинскуюлимфомуирактолстойкишки[30;44;46;125;127;139;146;175;227].