Диссертация (Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования), страница 2

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫРоль хронического воспаления и TLRs в онкологииПервое задокументированное предположение о связи между воспалением ионкологическим процессом принадлежит немецкому патологу Рудольфу Вирхову.Даннаягипотеза,инфильтратоввоснованнаясолидныхнаобнаружениизлокачественныхученымвоспалительныхновообразованиях,получилазначительную поддержку в последние десятилетия, что привело к признаниюассоциации хронического воспаления и онкологического процесса [66; 69; 91] .На настоящий момент известно, что только около 10% всех видовонкологических заболеваний вызваны генеративными мутациями, остальные приобретенными соматическими мутациями и влиянием факторов окружающейсреды [82]. Во многих случаях развитие онкологии связано с хроническойинфекцией, употребляемой пищи, вдыхаемыми поллютантами, употреблениемтабака или аутоиммунным воспалением.

Объединяющим принципом, лежащим воснове этих процессов, является хроническое воспаление, которое являетсядлительной формой защитного ответа на продолжительное изменение гомеостазатканей [133].На настоящий момент известно, что около 18% случаев онкологическихзаболеваний у человека связаны с инфекцией, а хроническое воспаление,вызываемое инфекцией, является важным фактором канцерогенеза [39;152].Кроме того, повреждение тканей и травмы могут вызвать местное хроническоевоспаление, которое также может являться причиной развития онкологическогопроцесса [121].Несмотря на то, что воспаление контролируется многочисленнымииммунологическими процессами, некоторые системы врожденного иммунитетаявляются ключевыми регуляторами.

Среди них известны так называемые «образ –распознающие рецепторы» –PRRs (pattern recognition receptors), которыераспознают PAMPs (pathogen-associated molecular patterns). Известно, что PAMPsявляются молекулами чужеродного происхождения. Также существуют молекулы10эндогенного происхождения – DAMPs (damage-associated molecular patterns),которые образуются при распаде структур и клеток организма [6].

Toll-подобныерецепторы (TLRs, toll-like receptors) являются наиболее изученными PRRs,распознающими PAMPs и DAMPs. PAMP-индуцированная активация TLRsзапускает выработку провоспалительных цитокинов и интерферонов. Однако,если уничтожение патогенных микроорганизмов невозможно, они могутвызывать хроническое воспаление [63]. Важный вклад воспаления в канцерогенезлучше всего иллюстрируется высокой частотой колоректального рака привоспалительныхзаболеванияхкишечника,ракажелудкаупациентов,инфицированных H.

pylori [198] . Недавние исследования также показали, чтоTLRs-индуцированное воспаление может выступать в качестве промотораканцерогенеза в толстой кишке, печени, желудке и поджелудочной железы[43;56;148;149;200]. Также из данных литературы известно, что сигналы,запускаемые DAMPs могут стимулировать канцерогенез в зависимости от типаTLRs [103].

С другой стороны, воспалительные реакции могут не толькообеспечивать образование опухоли, но также способствовать противоопухолевымиммунным реакциям [177;202]. Одним интересным аспектом, связывающимбактериальные PAMPs и противоопухолевые реакции, являются наблюдения,сделанные Бушем, Брунсом и Коли, о том, что бактериальные инфекции,связанные с Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens («токсин Коли»), могутпривести к регрессу опухоли, а иногда и излечению [25; 37;187]. Хотя механизмыпредставленных процессов остаются неясными, недавние достижения в биологииTLRs и клинические исследования с агонистами TLRs позволяют предположить,что активация TLRs действительно может иметь противоопухолевый эффект,позволяющий перенаправить иммунную толерантность в противоопухолевыйиммунный ответ [58;65;74;201].Сигналы c TLRs могут оказывать противо- или проопухолевое действие взависимостиотвидаTLR,типаонкологииииммунныхклеток,инфильтрирующих опухоль.

В зависимости от выбранной модели опухоли,используемой в эксперименте, у одного и того же TLR выявлены различныефункции. Стимуляция TLRs может оказывать противоопухолевые эффекты,11воздействуя на иммунные клетки или непосредственно на опухолевые клетки, темсамым активируя противоопухолевый иммунный ответ и / или приводя к апоптозуопухолевых клеток. Это явление было описано для разных TLRs в онкологии.

Сдругой стороны, стимуляция TLRs может иметь проопухолевые эффекты.Большинство исследований, изучающих влияние TLRs на онкогенез, указываютна то, что вышеназванные противоопухолевые и опухольстимулирующиеэффекты обусловлены непосредственной экспрессиейTLRsопухолевымиклетками. Для большинства исследований, изучающих вышеназванные эффекты,этот эффект в основном обусловлен экспрессией TLRs самими опухолевымиклетками. Однако несколько исследований также показали проопухолевыйэффект, связанный с гиперэкспрессией TLRs иммунными клетками [42].1.1 Негативная роль TLRs в онкогенезеTLRsявляютсяключевымирегуляторамивоспалительнойпередачисигналов, опосредованной MyD88-зависимыми и MyD88-независимыми путями.Однимизважныхопухоль–стимулирующихсигнальныхпутей,индуцированных передачей сигналов с TLRs, является фактор транскрипции NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells).

NF-κB регулируеттранскрипцию более чем 100 провоспалительных генов [62]. Передача сигналов сTLRs способствует выработке цитокинов, которые являются также опухольстимулирующими через NF-κB- зависимые пути, например таких как IL-1β, TNFαиIL-6[12;16;66].Этицитокиныпомногочисленнымданныммогутспособствовать прогрессии рака кишечника, печени, желудка и кожи.Активация NF-κB также приводит к широкому спектру реакций, таких какпредотвращение апоптоза, пролиферация и антиоксидантная защита [91;126].Окислительный стресс, который обычно возникает в условиях хроническоговоспаления, может не только способствовать активации воспалительныхсигнальных путей, участвующих развитию опухоли [143], но также изменятьмолекулярные структуры и приводить к образованию DAMPs [214].Наиболее глубокий вклад TLR в канцерогенез наблюдается в органах,которые либо непосредственно подвергаются воздействию бактериальных12лигандов TLRs, таких как желудочно-кишечный тракт и кожа, либо косвенноподвергаются воздействию большого количества лигандов TLRs, таких какпечень.

Таким образом, опухоль - стимулирующая провоспалительная активацияTLRs, по-видимому, запускается бактериальными PAMPs. Соответственно, убезмикробных животных наблюдается снижение канцерогенеза в печени ижелудочно-кишечном тракте [42;119;165]. Однако в других органах, напримерподжелудочная железа, DAMPs может быть основным стимулом для TLRзависимого канцерогенеза.TLRs и адаптерные молекулы, являющиеся в значительной степениактиваторами онкогенезаTLR4Опухоль – стимулирующие эффекты TLR4 лучше всего исследованы втолстом кишечнике, печени, поджелудочной железе и коже. В толстомкишечнике, где существует постоянное взаимодействие между кишечноймикробиотой и эпителиальными клетками, делеция TLR4 сильно снижаетвоспаление и опухолевую нагрузку при колит-ассоциированной неоплазии сиспользованием модели AOM/DSS (azoxymethane (AOM)/dextran sulfate sodium(DSS); азоксиметан и сульфата натрия декстрана) [56].

Кроме того, у трансгенныхмышей, конститутивно сверхэкспрессирующих TLR4 в кишечнике, с высокойчастотой образуются колит-ассоциированне неоплазии [56]. Эти исследованиясогласуются с другими исследованиями, в которых либо делеция адапторноймолекулы TLR4 MyD88, либо истощение кишечной микробиоты, котораяпоставляет активирующие TLR4 PAMPs, такие как LPS, снижают развитие ракатолстой кишки [111;164]. У мышей с дефицитом TLR4 и MyD88 наблюдалосьсильное снижение числа опухолей,канцерогенезом[32;132].вызванное двухэтапным химическимКанцерогенезвкожезависитотTLR4,экспрессируемого миелоидными и эпителиальными клетками, и эндогенноголиганда TLR4 HMGB1 (high-mobility group protein B1).

MyD88-зависимаяактивация канцерогенеза кожи зависит не только от TLRs, но и от передачисигналовIL-1R[32].Тотфакт,чтоTLR4играетзащитнуюрольв13невоспалительной модели канцерогенеза кожи, предполагает, что влияние TLR4на рак кожи зависит от условий активации [223]. В поджелудочной железеделеция TLR4 уменьшает рост опухоли, в то время как постоянное влияние LPSускоряет прогрессирование рака [149]. В отличие от опухоль – стимулирующихвоздействий при активации TLR4, описанных выше, активация TLR4 в легких имолочной железе ингибирует развитие рака: у мышей, экспрессирующихнефункциональный TLR4, наблюдается повышенная опухолевая нагрузка вмодели рака легкого, вызванного 3-метилхолантреном [17].

Необходимыдальнейшие исследования, чтобы понять вклад TLR4 в развитие окнологическихпроцессов в зависимости от орагна. Можно предположить, что PAMPs,активирующиеTLR4,действуютпреимущественнокакпотенциальныеопухолевые активаторы, тогда как DAMPs действуют как потенциальныеопухолевые супрессоры.TLR2TLR2 может стимулировать или подавлять рост опухоли в зависимости отусловий. Выраженный опухоль-стимулирующий эффект наблюдается при ракежелудка. TLR2 имеет высокую экспрессию в образцах рака желудка человека имыши [200].

В генетической мышиной модели рака желудка делеция TLR2приводит к резкому снижению опухолевой нагрузки [200]. TLR2-опосредованнаястимуляция рака желудка не зависит от клеток, происходящих из красногокостного мозга, и опосредуется путями передачи сигналов пролиферации ивыживания, включая PI3K / Akt, ERK1 / 2 и NF-κB в эпителиальном окруженииопухоли[200].ПриракелегкогоактивацияTLR2ведеткопухоль-стимулирующим эффектам и способствует метастазированию. Клетки рака легкихсекретируют компонент внеклеточного матрикса версикан, что приводит кверсикан – опосредованной стимуляции TLR2 и продукции IL-6 и TNF вмакрофагах и способствует метастазированию [94]. В печени TLR2 не влияет нагепатокарциногенез в условиях хронического повреждения [43]. Однако вгенотоксической модели рака печени у мышей, нокаутированных по TLR2,наблюдаетсяболеевысокаячастотаопухолейпеченииболеенизкая14выживаемость [113].