Диссертация (Связь полиморфизма генов серотониновой системы с вариантом и возрастом дебюта ишемической болезни сердца), страница 5

Низкий связующий потенциал 5HTT в таламической области был связан с низким кортизольным ответом надексаметазон-кортикотропин и повышенным состоянием тревоги. В тожевремя, корреляции различных генотипов 5-HTT с ответом кортизола илинегативным настроением обнаружено не было [204].Как уже говорилось выше, нейротизм положительно коррелирует сдепрессивной симптоматикой.

Неудивительно, что изучение наследованияклинической депрессии среди близких родственников и близнецов, а такженедавно выполненный мета-анализ показали, что коэффициент наследованиядепрессии составляет 0,37 [251].Caspi A. et al. обнаружили, что индивидуумы с S аллелем генасеротонинового транспортера 5-HTT чувствительны к стрессовым событиямв большей степени, а при сочетании нескольких стрессовых воздействий29особи с одним или двумя S аллелями показывают больший бал депрессивныхсимптомов, чем гомозиготы LL [54].Мета-анализ 2009 года подтвердил, что стрессовые события инициируетдепрессию, однако, связи с генами 5-HTT не обнаружил.

Соответственно нисами по себе генотипы, ни совместное их взаимодействие со стрессовымивоздействием не причастны к развитию депрессии [206]. Буквально черезнесколько месяцев был выполнен еще один мета-анализ, который все жепоказал различное влияние окружающей среды в виде стрессовыхвоздействий на развитие депрессивной симптоматики в зависимости отгенотипа 5-HTT, но признал это влияние несущественным [170].В 2011 году после получения дополнительных результатов был проведенновый мета-анализ, выявивший сильную связь между повышенным рискомразвития депрессии у носителей S аллеля после стресса [121].

Результатыэтого мета-анализа были встречены критическими замечаниями. Критикиговорили,чтовыборкиисследований,получившиеположительныерезультаты, слишком малы в сравнении с выборками большинстваисследований с отрицательными результатами. Кроме того, именно послевторого «положительного» мета-анализа стало появляться гораздо большееколичество положительных статей, что, вероятно, говорит о не совсемправильной трактовке результатов этих исследований и о том, что авторыэтих статей выдают желаемое за действительное [72].

Существует еще одномнение, что статистическая несогласованность результатов исследованийобъясняется половым различием, так как мужчины и женщины по-разномуреагируют на жизненные стрессоры, и что мужчин и женщин следует изучатьпо отдельности [233].Таккакаллелисеротониновоготранспортера5-HTTбылиассоциированы с депрессией, стали появляться работы, нацеленные навыявление связи генотипов 5-HTT с коронарными заболеваниями сердца. Но,как и в случае с депрессией, их результаты оказались противоречивы. В двухисследованиях было показано, что LL генотип гена 5-HTT ассоциирован с30высоким риском инфаркта миокарда [92], в третьем, - что рисккардиологических событий больше у гетерозигот, у которых также былвыявлен высокий уровень холестерина и триглицеридов [60]. Две другиеработы, направленные на оценку риска кардиологических заболеваний взависимости от носительства определенных аллелей гена 5-НТТ, такжеполучили не согласующиеся результаты.

Одна указывала на уязвимость Lаллеля к ишемическим заболеваниям сердца [20], другая - что S аллельассоциирован с увеличенным риском последующих кардиологическихсобытий [176]. Кроме того, было показано, что SS генотип связан с болеепоздним возрастом дебюта инфаркта миокарда [62].В исследовании «Душа и сердце» («Heart and Soul» Study) установлено,что пациенты с коронарными заболеваниями, являющиеся обладателями Sаллеля, в большей степени уязвимы к стрессу, депрессии и имеютповышенные уровни секреции норадреналина [185].Противоречивые результаты получены и в работах, оценивающих рольгенотипа 5-HTT в формировании кардиореактивности. Было показано, что улиц с генотипом SS ответ ЧСС на стресс выше [156], однако повышеннуюреактивность АД и ЧСС обнаружили и у лиц-носителей L аллеля [271].Возможно, стоит выделить работу, в которой на уровне тенденции укардиологических пациентов было обнаружено, что баллы психическогоздоровья и спокойствия у носителей генотипа LL гена 5-HTT выше.

Крометого, было показано, что уровень комплаентности прямо пропорционаленуровню психического здоровья, но не связан с генотипом 5-HTT [201].Поиски взаимосвязей не обошли стороной и рецепторы серотониновойсистемы. Было продемонстрировано, что полиморфизмы генов 5-HT1A, 5HT2A и 5-HT2C связаны с ингибирующим действием серотонинанареакцию избегания опасности [238].Попытка визуализировать рецепторы 5-НТ2А в разных частях головногомозга с помощью ПЭТ показала, что у мужчин связывание препаратанаблюдается в большей степени, что может указывать на более высокое31количество 5-НТ2А рецепторов по сравнению с женщинами [239].

В том жеисследованиибылообнаружено,выраженностьпсихологическихчторецепторхарактеристик,5-НТ2Атакихкаксвязансагрессия,подозрительность и негативизм, и что дальнейшее изучение этой связидолжно осуществляется при учете полового различия [239].Имеется множество сведений о том, что рецептор 5-HT2A участвует вформировании агрессивно-импульсивных черт [16, 99, 161, 180, 181, 192,193, 208, 209, 215, 220, 225, 238, 240]. Хотя, также существуют исследования,которую эту связь не обнаружили [29, 63].В эксперименте с крысами, проведенном в Новосибирске, не выявилиразличий в уровне мРНК 5-HT2A рецепторов у агрессивных и неагрессивныхкрыс в разных частях головного мозга. А назначения DOI (агониста 5-HT2A)не повлияло на их поведение, в отличие от MK-212 (агониста 5-HT2C), послекоторого у неагрессивных животных реакция испуга ослабилась.

Повышениеуровня мРНК 5-НТ2С были замечены в лобной коре и гиппокампе унеагрессивных крыс по сравнению с агрессивными животными, чтосвидетельствует об участии 5-HT2C рецепторов в механизмах формированиячувства страха и агрессивного поведения [199].Помимо участия в формировании реакции избегания опасности,рецептор 5-HT2A был ассоциирован с депрессивной симптоматикой.

Связьполиморфизма 102Т/С рецептора 5-HT2A обнаружена у пациентов ссезонной депрессией [156] и у пациентов с депрессией и суицидальнымипопытками в анамнезе [19]. Однако, ряд исследований отвергают этивзаимодействие [133, 157, 165, 184].Наконец, полиморфизм промоторного региона гена 5-HTR2A(-1438 G/A)ассоциирован с депрессивным настроением у молодых близнецов мужскогопола [113] и взрослых корейцев [58]. Но мета-анализ, выполненный в 2013году, не подтвердил связь полифоризма1438A/G гена 5-HT2A сповышенным риском развития клинической депрессии, однако указал, чтоанализ чувствительности указывает на нестабильность результатов, и32требуется дополнительное изучение данного вопроса [118].О связи серотониновых рецепторов с коронарными заболеваниямисердца известно: встречаемость ТТ генотипа 5-HT2A (T102C) рецептора упациентов с инфарктами миокарда выше, чем в группе контроля [275];генетическая изменчивость 5-HT2A рецептора (T102C полиморфизм) несвязанасраннимначаломинфарктамиокарда[62].Однако,упсихологически здоровых людей с генотипом ТТ гена 5-HT2A (T102C)выявлена повышенная скорость связывания тромбоцитов [133], даннаяособенность выявлена и у лиц с депрессивными расстройствами [221].Существуют данные, что одиночные нуклеотидные полиморфизмыT102C и А-1438G гена 5-HT2A находятся в почти полном неравновесномсцеплении, то есть аллель А (А-1438G) сцеплен с аллелем Т (T102C) исоответственно аллель G (А-1438G) c аллелем С (T102C) [153, 191, 214, 241].Кроме этого, в недавно выполненном крупном исследовании былообнаружено, что аллель Ser23C гена 5HT2C (полиморфизм rs6318) связан стяжестью ИБС, а также с повышенным риском смерти от всех причин, в томчисле инфаркта миокарда [43].В заключение хочется рассказать, о недавних работах, которыеобнаружили, что 5-HT2A рецептор участвует в воспалительных реакциях.Активация 5-HT2A в первичной культуре гладкомышечных клетках аортыобеспечиваетвыраженноеингибированиевоспалительныхреакций,опосредованных фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа): наблюдаетсяснижение экспрессии генов молекулы внутриклеточной адгезии 1 (ICAM-1),молекулы сосудистой адгезии 1 (VCAM-1), интерлейкина-6 (IL-6), оксидаазота и ингибирование транслокации ядерного фактора kappaB [65, 177, 276].33II.Взаимосвязи особенностей личности и психических расстройств склинической картиной ишемической болезни сердца.Тревожные и депрессивные расстройства являются сопутствующимизаболеваниями ИБС [122, 139].

Однако есть данные, что депрессивноерасстройство сильнее связано с ранним началом ИБС, чем с заболеваниемИБС в более позднем возрасте [18, 122]. Более того, последние две крупныеработы обнаружили, что тревожные расстройства в большей степениассоциированы с ИБС [122, 139].Исследование, выполненное в Нидерландах, показало, что, тревожныерасстройствасильнееассоциированыс болью кардио-респираторнойэтиологии, чем с болью желудочно-кишечной или скелетно-мышечной [78].Уровень тревоги (краткий опросник STAI) положительно коррелировал счастотойэпизодовстенокардиинапряжения(втомчисленочнойстенокардии), частотой использования нитроглицерина и уровнем одышки[212]. Кроме того, пациенты с недавней историей стенокардии напряжения ванамнезе демонстрировали более высокие баллы по шкалам личностнойтревоги, нейротизма, депрессии, а также высокие уровни мышечногонапряжения, в отличие от пациентов без эпизодов стенокардии [132].