Диссертация (Связь полиморфизма генов серотониновой системы с вариантом и возрастом дебюта ишемической болезни сердца), страница 4

Однако другие исследованияуказывают на то, что данное сочетание психологических черт связано сповышением С-реактивного белка, особенно у женщин, и не связано синтерлейкином 6 [44]. Ко всему прочему, у лиц с высоким уровнемС-реактивногобелкавыявленаменьшаячувствительностьбета23адренорецепторов, что, как полагают, связано с длительной симпатическойгиперактивностью [79].Еще одно продольное исследование установило, что на основаниибаллов по шкале депрессии Бека можно предсказать возрастание уровняинтерлейкина-6 в течение 6-летнего периода времени, но не наоборот, то естьналичие высокого уровня интерлейкина-6 не прогнозирует эпизод депрессии.Стоитотметить,чтонаблюдалсяслабыйэффектдвунаправленноговзаимодействия между баллами депрессии и С-реактивным белком; однако,ни одна из этих продольных ассоциаций не достигла достоверного значения.На основании этого было сделано предположение, что депрессивныесимптомы могут предшествовать некоторым воспалительным процессам[244].Опираясь на данных литературы, были сформулированы различныетеории связи воспалительных маркеров, симптомов депрессии и тревоги.Авторы теории обратной (двусторонней) связи полагают, что негативныйаффектактивируетпериферическиефизиологическиемеханизмысформированием доклинического уровня воспаления, который в свою очередьсигнализируютмозгуизменитьповеденческие,эмоциональныеикогнитивные механизмы через симптомы депрессии [160].Еще одна теория, рассматривающая возможный путь взаимосвязимаркеров воспаления с появлением депрессивной симптоматики, - это теорияактивация индоламин 2,3-диоксигеназы.

Авторы этой гипотезы полагают, чтоинтерферон-гамма, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли альфа иоксидативный стресс активируют индоламин 2,3-диоксигеназу, которая,воздействуя на триптофан плазмы, расщепляет его до кинуренина ихинолиновойкислоты.Последниежеоказываютвозбуждающееинейротоксическое воздействие, вызывая симптомы депрессии и тревоги[148].Повышениевоспалительныхмаркеровобусловленонетолькопсихологическими особенностями. С-реактивный белок, интерлейкин 6,24молекулы межклеточной адгезии 1 повышаются после стресса, причем этареакция выражена сильнее после физической нагрузки, чем послепсихического напряжения. Стоит отметить, что у пациентов с ИБСповышение вышеуказанных воспалительных маркеров более интенсивно,чем в группе здоровых лиц. Данный эффект находится в прямой зависимостиот концентрации норадреналина и не связан с ишемией миокарда [136].Мета-анализ 2007 года на основании 30 исследований установил, чтоуровни интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина-1 бета (IL-1β) достоверноповышаются при стрессовом воздействии; повышение С-реактивного белка вответ на стресс зарегистрировано на уровне тенденции [242].Кроме того, выявлено, что люди, прибывающие в хроническом стрессе,реагируют на стресс более продолжительным периодом повышенияинтерлейкина 6 в плазме.

Однако, связать эти различия с уровнем кортизолав данном исследовании авторам не удалось [59].Связьактивностипровоспалительныхмаркеровипрофилягипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойгормональнойсистемыбылиполучены для интерлейкина 6 (IL-6), интерлейкина 10 (IL-10) и факторанекроза опухоли альфа (ФНО-α). Был зарегистрирован слабый выброскортизола в утренние часы у лиц с высокими значениями IL-6 и TNF-α;незначительное дневное снижение у лиц с высоким IL-6 и IL-10, а высокаяконцентрация кортизола в течение дня обнаружена у лиц с высоким IL-6[216].Стрессовое воздействие легло в основу теории развития депрессии,сформулированную в 2014г Slavich G.M.

et al [235]. Авторы полагают, чтостресс, в том числе межличностный, а также социальное отторжение исоциальная угроза активируют компоненты иммунной системы, в основномпровоспалительные цитокины. На фоне этого развивается депрессивнаясимптоматика, поведение социального избегания, пониженное настроение,усталость и т.д. Такой тип поведения является биологическим и необходимдля выживания при физической угрозе или травме. Однако, данная модель25поведения активируется в современных социальных условиях и при рядесоматических заболеваний [235].То, что иммунная система участвует в патогенезе депрессии не вызываетсомнения,поэтомунаучныеисследованияпредпринимаютпопыткиобнаружить, каким образом осуществляется данное взаимодействие.

Какоказалось, аллельные варианты генов интерлейкина бета 1 (IL-1β), факторанекроза опухоли-α (TNF-α), С- реактивного белка (CRP) и генов, отвечающихза Т-клеточную функцию, могут увеличивать риск депрессии. Кроме того,некоторые одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов IL-1β, IL-6,IL-11 и генов Т-клеток, вероятно, связаны с плохим ответом наантидепрессантную терапию. Также обнаружены доказательства того, чтогенетические варианты энзимов цикло-оксигеназы 2 (COX-2) и фосфолипазы2 (PLA2) участвуют в развитии депрессии [45].6. Генетическая предрасположенность к определенному типуповедения.

Генетическая обусловленность психологических черт.Связь полиморфизмов генов серотониновой системы с ИБС.Давно известен тот факт, что ранний семейный анамнез сердечнососудистых заболеваний является неблагоприятным фактором для прогнозаразвития ишемической болезни сердца. Установлено, что при смерти одногоблизнеца мужского пола от сердечно-сосудистых заболеваний до 55 лет, рисксмерти другого близнеца составляет 8,1, если он монозиготный, и 3,8 длядизиготной особи [149]. Среди монозиготных близнецов женского пола рисксмерти был выше (15 при смерти монозиготной сестры до 65 лет и 2,6 длядизиготной сестры) [149].

Общая наследуемость по данным Zdravkovic S.составляет 0,57 для мужчин и 0,38 для женщин [278].Большое количество исследований показало, что психологические чертыличности в определенной степени подлежат наследованию [195, 255]. Этоутверждение не означает, что существует конкретный ген, отвечающий за26развитие какого-то определенного личностного качества, а наоборот,большое количество полиморфизмов различных генов ответственны заформирование особенностей поведения и психики человека [91, 99, 228, 255].Согласнопредставлениемсовременнойгенетики,наследуетсялишьопределенная «норма реакции», которая обуславливает то, как человек будетреагировать на те или иные факторы внешней среды или то, как он будетдействовать в различных ситуациях.Анализ психологических черт близнецов показал 25% наследованиетаких черт, как оптимизм и пессимизм.

Ко всему прочему, в этом жеисследованиибылоустановлено,чтоокружающаясредаоказываетсущественное влияние на проявление генетически детерминированной чертыоптимизм,нооказываетслабоевоздействиенапроявлениепессимистического воззрения [195]. Алфимова М.В. с соавт. [1] показали, чтонаследование черт личности осуществляется в большем процентномсоотношении: 40% для нейротизма и 50% для экстраверсии, при этомвнешнее воздействие существеннее для нейротизма.

Это важно, как мы ужеговорили, обе эти черты влияют на ощущение удовлетворенности жизнью иразвитиедепрессивнойсимптоматики.Крометого,параноидальнаявраждебность и цинизм формируются на основе повышенного уровняпессимизма [195].Исследования показывают, что уровень серотонина в центральнойнервной системе связан с формированием враждебности [273].Ранее полагали, что моноамин оксидаза A (MAO-A), обеспечивающаякатаболизм аминов: адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина,связана с агрессивным поведением.

Однако, ряд исследований показал, чтолица с низкой активностью гена MAO-A не отличаются повышеннойагрессивностью, а лишь предсказуемы в поведенческих реакциях в условияхвыраженной провокации, но не в условиях с низким провокационнымвоздействием [158]. Выраженность агрессивного ответа находится в прямойзависимости от степени провоцирующего фактора [140].27Ко всему прочему установлено, что только сочетание определенныхаллелей MAOA-uVNTR и уровня 5 гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) (метаболита серотонина) в цереброспинальной жидкости являетсянезависимымпредсказателемпсихосоциальногостатуса.Оценкаихвзаимодействия показала, что мужчины с менее активными аллелямиMAOA-uVNTR и высоким содержанием 5-HIAA в спинномозговой жидкостиобладают более низкими баллами по шкалам нейротизма, враждебности идепрессии, а также высокими баллами по шкалам оптимизма и социальноговзаимодействия.

Также у этой группы мужчин был более низкий уровеньтриглицеридов и холестерина очень низкой плотности. Однако, обладателиэтого же аллеля, но с низким содержанием 5-HIAA в спинномозговойжидкости уже имели менее благоприятный психологический профиль.Схожая картина наблюдалась и у обладателей активного аллеля MAOAuVNTR. Лица с высоким содержанием 5-HIAA в спинномозговойжидкости показали большие значения по профилю гнева, неблагоприятныйпсихосоциальный статус, меньший уровень здоровья сердечно-сосудистойсистемы и большее количество различных метаболический отклонений,однако у лиц с низким содержанием 5-HIAA психологический дистресс былменее выражен [273].Вероятно,такиеразногласияможнообъяснитьмежгеннымвзаимодействием, например, есть данные о том, что у носителей длинного (Llong) аллеля серотонинового транспортера (5-HTT) определяется высокийуровень 5-HIAA (на 50% выше, чем у носителей гомозиготного короткого (Sshort) аллеля гена 5-HTT) [271].Также есть данные, что количество 5-HIAA в центральной нервнойсистеме у носителей генотипа SS гена 5-HTT зависит от пола и расы.Установлено, что уровень 5-HIAA у людей с черным цветом кожи выше всравнении с обладателями белой кожи [272].Так же существуют данные, что размер гиппокампа связан с полом иаллельнымивариантамисеротониновоготранспортера(5-HTT)[80],28женские особи с аллелем S гена 5-HTT имели меньший объем гипокампа посравнению с носителями аллеля LL гена 5-HTT [80].В ряде исследований было установлено, что S аллель гена 5-HTT связанс такими психологическими чертами личности, как избегание вреда [103, 143,155, 164], низким согласием [103] и тревогой [143, 227].

Однако, отсутствиепреемственности и рассогласованность в результатах многочисленныхисследований не позволяет объективизировать действующие механизмы.Например, корреляция S аллеля гена 5-HTT и такой черты личности, какизбегание ущерба, четко прослеживается у кровных родственников [103, 155]или верна для SS генотипа гена 5-HTT в группе людей, страдающих отдепрессии или тревожных расстройств [164].Мета-анализ, выполненный в 2004 году, показал, что S аллель гена 5HTT связан с тревожным типом личности, при этом данная связь выражена вразной степени в зависимости от используемого опросника и являетсянаиболее сильной для опросника NEO. Авторы предположили, что именноэтим можно объяснить неоднородность полученных результатов [227].Однако, исследование, выполненное с помощью позитрон эмиссионнойтомографии, отрицает данную взаимосвязь.