Диссертация (Моделирование структуры липополисахаридов и их роли в процессе патологического свертывания крови), страница 12

Мы предположили, что сайты связывания FXII и HMWK имеют примерно одинаковый размер, равный 10 нм49в диаметре [262], что соответствует площади сайтов связывания в 50–140 нм2 или концентрации 7.1–20 · 103 мкм−2 . После подбора параметров, окончательное значение было выбраноравным 11510 мкм−2 .Кинетические константы модели варьировались с целью воспроизведения экспериментальных данных из [17]. Мы использовали значения кинетических констант, полученные вмодели активации контактного пути на микровезикулах, в качестве стартовых значений дляпроцедуры подгонки [153].

Далее мы поочередно варьировали параметры модели с цельюдостичь наиболее близкие к экспериментальным значения финальной концентрации Kr, наблюдаемой в эксперименте.В модели с учетом присутствия HMWK мы использовали концентрации FXII, PK иHMWK равными опубликованным в [18]. Все кинетические константы для реакций, совпадающих с реакциями в модели без HMWK, были унаследованы из первой модели без изменений. Оставшиеся параметры были подобраны при дополнительном допущении, что HMWKи комплекс [HMWK, PK] имеют одинаковые кинетики связывания: �7 = �8 , �−7 = �−8 .

Мытакже учитывали опубликованные данные [263] �−5 /�5 = �d5 = 18 нM. Окончательный наборпараметров для обеих моделей представлен в табл. 2.1.50Таблица 2.1: Кинетические константы, использованные в моделях активации контактногопути на ЛПС.парам.реакциязначениеПараметры, использованные в обеих моделях (2.1) и (2.3)2.27·103 мкM−1 с−1�1связывание с поверхностью FXII�−1диссоциация FXII с поверхности�2активация FXII за счет взаимодействия с поверхностью�3активация PK фактором XIIa0.007 с−1�3активация PK фактором XIIa1 мкM�4активация фактора XIIb (Kr)22.4 с−1�4активация фактора XIIb (Kr)1.046.02·103 с−11.55·10−5 с−1·105 мкм−2Дополнительные параметры, использованные модели (2.3)·103 мкM−1 с−1�5формирование комплекса [PK, HMWK]�−5диссоциация комплекса [PK, HMWK]�6связывание с поверхностью HMWK�−6диссоциация HMWK с поверхности�7связывание с поверхностью комплекса [PK, HMWK]�−7диссоциация комплекса [PK, HMWK] с поверхности�8связывание Kr с HMWK на поверхности�−8диссоциация Kr с поверхностного комплекса [PK, HMWK]�9активация поверхностного комплекса [PK, HMWK] (FXIIa)0.034 с−1�9активация поверхностного комплекса [PK, HMWK] (FXIIa)6.16 ·103 мкм−25.55100 с−12.27·103 мкM−1 с−1602 с−12.27·103 мкM−1 с−1602 с−12.27·103 мкM−1 с−1602 с−1Глава 3Математическое моделирование режимовсвертывания кровиПопадание ЛПС в кровяное русло при сепсисе ведет к активации внешнего и внутреннего путей системы свертывания крови (см.

раздел 1.5 главы 1). В данной главе мы проводим теоретический анализ различных стадий этого процесса: инициации, распространенияи остановки роста тромба, а также переходных режимов, — с помощью математическихмоделей. В разделе 1 рассматривается одномерная реакционно-диффузионная модель основных реакций каскада свертывания, описывающая поведение волны тромбина на этапераспространения волны свертывания. Подробный теоретический анализ этой модели позволяет нам сформулировать аналитические условия существования автоволновых решений иоценить скорость их распространения. В этом разделе нами также исследуются достаточныеусловия сходимости решения системы к автоволне в зависимости от величины начальногостимула, то есть переход системы от стадии инициации к стадии распространения.

Основныерезультаты раздела 1 относятся к общей части каскада свертывания (см. рис. 1.1 в главе 1) ине зависят от природы начального активатора. В последующих разделах мы более подробнорассматриваем каждый из путей активации свертывания. В разделе 2 нами рассмотрена модель типа реакция-диффузия-конвекция активации внешнего пути при повреждении стенкисосуда. В модели учитывается роль потока и пути APC в регуляции роста тромба и рассматриваются переходные режимы между полной и частичной закупоркой сосуда в зависимостиот различных параметров системы. В разделе 3 рассматривается кинетическая модель активации контактного пути ЛПС, построенная на основании доступных экспериментальныхданных и учитывающая поверхностные эффекты, имеющие решающее значение для активации FXII и PK.

Данная модель позволяет нам воспроизвести кинетику наработки FXII5152и сделать предварительные выводы о влиянии агрегатного состояния ЛПС на активациюконтактной системы.1Распространение волны тромбинаДанный раздел посвящен исследованию математической модели основных реакций каскадасвертывания. Функционирование этого каскада обеспечивает резкий переход от устойчивогожидкого состояния крови к режиму образованию тромба при превышении величины порогового возбуждения (см.

раздел 1.4 главы 1). Подобное поведение характерно для автоволновыхрешений в двуустойчивых системах (см. раздел 1.1 главы 1). В данном разделе мы рассматриваем упрощенную модель основных реакций каскада свертывания (раздел 1.1) и получаемусловия существования и устойчивости автоволновых решений и оценки скорости их распространения (раздел 1.2), а также формулируем условия существования решений типа пульс,определяющих достаточное начальное условие для сходимости решения к автоволне (раздел 1.3).1.1Математическая модельНаработку тромбина в покоящейся плазме во время фазы распространения волны свертывания можно описать следующей системой уравнений:��1����2����3����4����5������Здесь�� 2 �1+ �V � − ℎ V � 1 ,��2� 2 �2= � 2 + �V III � − ℎV III �2 ,��� 2 �3= � 2 + �XI � − ℎXI �3 ,��� 2 �4= � 2 + �IX �3 − ℎIX �4 ,��� 2 �5*�2 �4 − ℎ X �5 ,= � 2 + �X � 4 + �X��︂︂�� 2�*− ℎII �.= � 2 + (�II �5 + �II �1 �5 ) 1 −���0=�обозначает концентрацию тромбина,торов V, VIII, XI, IX и X, соответственно,�i , � = 1, .

. . , 5�0(1.1.1)обозначают концентрации фак-обозначает максимальную доступную кон-центрацию тромбина, равную начальной концентрации протромбина в плазме крови. Первый член каждого уравнения описывает диффузию соответствующего фермента в плазмекрови, остальные члены описывают реакции активации и ингибирования. Полагается, что53концентрации неактивированных факторов находятся в избытке и реакции активации описываются реакциями квази-первого порядка с константами �i, � = �, � ���, ��, ��, �, �� , и�i * , � = ��, � . Также мы предполагаем, что концентрации плазменных ингибиторов достаточно велики, и скорости ингибирования постоянны и равны ℎi, � = �, � ���, ��, ��, �, �� .Концентрации комплексов внутренней теназы и протромбиназы приняты равными их квазиравновесным концентрациям: �X* �2�4 и �II* �1�5, соответственно. Данная модель полученаиз ранее опубликованной модели [107], показавшей хорошее соответствие с экспериментальными данными.Мы рассматриваем одномерный случай: контактная активация каскада свертывания происходит на левой границе домена, запуская образование тромбина и распространение волнысвертывания слева направо, то есть ось � перпендикулярна стенке сосуда и направлена отстенки к просвету сосуда (рис.

3.1).Рис. 3.1: Распространение автоволны тромбина в модели (1.1.1) при значениях параметровиз [107] (см. раздел 2 приложения)Положим w = (�1, . . . , �5, � ) (мы также будем обозначать �6 = � ). Тогда система (1.1.1)может быть записана в векторной форме:�w� 2w= D 2 + F(w),����(1.1.2)где F = (�1, . . . , �6), — вектор скоростей реакций в уравнениях (1.1.1), и D — положительнаядиагональная матрица.

Функции �i имеют вид:�i (w) = �i (�i � − �i )для � = 1, 2, 3,�4 (w) = �4 (�4 �3 − �4 ),�5 (w) = �5 (�5 �4 + ��2 �4 − �5 ) ,︂︂��6 (w) = �6 �5 (1 + ��1 ) 1 −− ��,�0(1.1.3)54где все константы положительны и заданы выражениями:�1 = ℎV , �2 = ℎV III , �3 = ℎXI , �4 = ℎIX , �5 = ℎX , �6 = �II ,�1 =�V�V III�XI�IX�X, �2 =, �3 =, �4 =, �5 =,ℎVℎV IIIℎXIℎIXℎX�*�*� = X , � = II , � = ℎII .ℎX�IIНули функции F, w* = (�1*, . . . , �5*, � *) заданы следующими уравнениями:�1* = �1 � * , �2* = �2 � * , �3* = �3 � * , �4* = �3 �4 � * , �5* = �3 �4 � * (�5 + ��2 � * ),(1.1.4)где � * — это корень полинома четвертой степени � :� (� ) = � �(� ),где �(� ) = �� 3 + �� 2 + �� + �.(1.1.5)Здесь � < 0, а остальные коэффициенты � не имеют априорных знаков (см.

раздел 1.3.1.2для явных значений коэффициентов � ). Следовательно, нули � находятся во взаимно однозначном соответствии с нулями � . Ясно, что 0 всегда является нулем � , и соответствующимнулем для � является начало координат 0 в R6.В дальнейшем мы сосредоточимся на случае, когда � имеет ровно два положительныхкорня, которые мы обозначим как 0 < �¯ < � −, т. е. на случае двуустойчивой системы. Мытакже будем считать, что�(0) < 0, �′ (�¯) > 0, �′ (� − ) < 0.(1.1.6)Так как � — многочлен третьей степени с отрицательным старшим коэффициентом, тонетрудно показать, что � − < �0 (см. раздел 1.3.1.2). Следовательно, F имеет ровно трикорня в R6+.

Обозначим их через w−, w̄ и w+, где w+ = 0 < w̄ < w− (здесь и всюду далеенеравенства для векторов означают, что каждая компонента векторов удовлетворяет этомунеравенству). Более того, предположения (1.1.6) гарантируют, что главное собственное значение матрицы якобиана F точках w± (w̄) отрицательно (соответственно, положительно)(см. раздел 1.3.2.3). Следовательно, нелинейность F имеет две устойчивые точки.Нетрудно показать, что �i удовлетворяют следующему свойству для � ̸= �:��i(w) > 0,��jесли �k > 0 для 1 6 � 6 5 и � < �0.Таким образом, система монотонна в области R6, включающей в себя положительный кореньF. Как следствие, система удовлетворяет ряду свойств, аналогичным таковым для скалярного уравнения, включая принцип максимума.551.2Существование, устойчивость и скорость распространения автоволновых решенийКак будет показано в разделе 1.3.1.2 для более общего случая, стационарные точки системы (1.1.2) находятся во взаимно однозначном соответствии с корнями многочлена� (� ).