Маркеры, характеризующие гликемический статус и развитие нейрональных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, страница 5

Глюкоза является основнымкритерием для диагностики диабета. В случае подозрения на диабет при наличии нормальногозначения глюкозы натощак проводят тест на толерантность к глюкозе. Количество инсулина вкрови не является диагностическим критерием из-за большой скорости его деструкции вкровотоке.

В связи с меньшей скоростью распада гораздо информативнее содержание Спептида,образующегоприрасщеплениипредшественникаинсулинапроинсулинаисекретируемого в кровь вместе с инсулином. У некоторых больных в дебюте СД1 типа можетнаблюдаться нормальный базальный уровень С-пептида, однако отсутствует его прирост в ходестимуляционных проб, что является подтверждением недостаточной секреторной способностиβ-клеток. Гликированный гемоглобин (HbAlc), как и глюкоза, является общепринятымбиохимическим параметром для диагностики диабета и контроля за гликемическим статусомпациента. Этот показатель отражает содержание глюкозы в крови за период 3-4 месяца (периоджизни эритроцита).

Если глюкоза в течение этого периода превышала норму, то процент HbAlcбудет более 6,2%.19Основными маркерами, подтверждающими аутоиммунную деструкцию β-клеток,являются аАТ к антигенам β-клеток: GAD, ICA-2, IAA. Однако на момент клиническихпроявлений заболевания аАТ уже могут не выявляться, так как большая часть β-клеток ужеразрушена. Выявление аАТ эффективно в качестве скрининга и мониторинга населения.2.4. Дистальная полинейропатияНаиболее распространённое осложнение при диабете, как первого, так и второго типа –дистальная полинейропатия (ДПН) – нарушение структуры и функций периферических нервов.Строение нейрона изображено на рисунке 5. Под структурным нарушениям ДПНподразумевают:- аксональную дегенерацию (аксонопатия) — нарушение метаболизма во всем нейроне;- демиелинизацию (миелинопатия) — первичное поражение миелина или шванновскихклеток, когда аксон остается полностью сохраненным.

Развивается блокада проводимости понервным волокнам.По функциональным нарушениям ДПН разделяют на:- сенсорную;- моторную;- автономную (вегетативную).Частымипризнакамипериферическихнейропатийявляются слабость,потерячувствительности или боли в конечностях. Нарушения, как правило, начинаются с ног, затемразвиваются в руках. ДПН встречается у 60% пациентов [64], по другим оценкам – у 100% [65].Различия в частоте встречаемости ДПН обусловлены использованием различных критериев еедиагностики – так, при электромиографическом исследовании (ЭМГ) могут выявлятьсянарушения двух или более параметров, но клинические признаки при этом не наблюдаются –они могут развиться чрез несколько лет.

Так, субклиническая, т.е. бессимптомнаяполинейропатия была обнаружена у 87% детей с СД1 [66], а более 96% имеют ДПН уже впервый год заболевания СД1 [67]. Параметры ЭМГ, по изменению которых диагностируетсяДПН, включают скорость распространения возбуждения по нервным волокнам (СРВ),потенциал действия (ПД) и амплитуда М-ответа.20Рисунок 5. Строение нейрона (http://molbiol.ru/и http://intranet.tdmu.edu.ua/).Патогенез диабетической нейропатии имеет многофакторную природу.

Значимоепатогенное воздействие на развитие как нейропатии, так и прочих осложнений – ангиопатии,нефропатии, ретинопатии – оказывает хроническая гипергликемия. Постоянно повышеннаяглюкоза активизирует полиоловый путь метаболизма утилизации, приводящий к увеличениюдоли сорбитола (рис.6) и накоплению его в клетках, в первую очередь – в нейронах [68]. Этоспособствует клеточному отёку и уменьшению нервной проводимости. Кроме того,гипергликемия приводит к гликированию белков, в том числе и нейрональных, и, как следствие,накоплению конечных продуктов гликирования в тканях; индуцирует окислительный стресс вмитохондриях, повышая содержание супероксидных анион-радикалов.

Всё это приводит кнарушению функционирования нервных клеток [69]. Недостаточность С-пептида также играетпатогенетическую роль [68, 70].Рисунок 6. Полиоловый путь метаболизма глюкозы.ТакжеактуальнойявляетсяверсияобаутоиммуннойэтиологииДПН[69].Экспериментально она была подтверждена в 50-х годах, когда исследователи Waksman B.H. иAdams R.D. вызывали у кроликов аллергические невриты введением гомогената тканипериферических нервов [71]. Поскольку поджелудочная железа обладает хорошо развитойиннервацией [72], в её ткани, в том числе и в β-клетках, содержатся белки (антигены), схожие с21нейрональными.

Следовательно, аутоиммунная атака на нейроны и на β-клетки может бытьобусловлена одним тем же процессом. В этом случае свидетелями аутоиммунного процессадолжны быть специфические нейрональные антитела. Поскольку нервная ткань хорошоизолирована от иммунной системы миелиновой оболочкой, то аутоиммунная атака должнаначинаться с этих «ножен», а затем переходить на внутренние компоненты. Нервы такжеявляются богатым источником гликопротеинов, липопротеинов и липополисахаридов, которыемогут обладать антигенными свойствами [69]. К слову, островки Лангерганса также окруженыоболочкой из шванновских клеток, которая отделяет эндокринные клетки от экзокринных, иаутоиммунная атака также, по всей видимости, начинается с «мантии» [21-23].2.5.

Нейрональные антитела при СД1Как уже отмечалось, поджелудочная железа представляет собой нейроэндокриннуюткань. И островки Лангерганса, и периферические нервы содержат схожие нейрональные белки– глиальный фибриллярный кислый белок (ГФКБ), SNAP2, фактор роста нервов (ФРН), PMP22, периферин [72], которые могут служить антигенным материалом. Для иммунной системыэти антигены могут стать доступными как вследствие аутоиммунного поражения нейронов, таки вследствие повреждения нерва из-за накопления сорбитола. В результате в крови могут бытьобнаружены аутоантитела к нейрональным белкам.В литературе есть множество данных о появлении в крови нейрональных белков иаутоантител к ним при различных острых и хронических состояниях (черепно-мозговой травме,инсульте, ишемии, при нервно-психических заболеваниях), однако исследований, касающихсяСД1, совсем немного.

Повышенный уровень S100 отмечался во время приступов мигрени [73](количество НСЕ при этом снижалось) и при энцефалопатии [74]. При ишемическом инсультенаблюдалось повышение аутоантител к S100, ГФКБ, ФРН [75, 76].В сыворотке пациентов с СД1 было зарегистрировано появление различныхаутоантител: к основному белку миелина [77], к глутаматдекарбоксилазе (anti-GAD) [78], кганглиозидами (GD1a, GD1b, GM1, GM2 и др) [79], к фосфолипидам [80]. У детей с СД1наблюдалось избыточное количество аутоантител к общим минорным эпитопам инсулина иФРН [81], а также увеличение уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [82].Отдельные исследования посвящены нарушению гематоэнцефалического барьера как причинеразвития СД1 и появлению в сыворотке белков S100β и NSE и аутоантител к ним [83].Раннее появление аутоантител к белкам, содержащимся в различных структурахнервной ткани, может свидетельствовать о возможном риске развития патологий нервнойсистемы.

Как уже отмечалось, гипергликемия является основным причинным фактором22развития нейропатии. Адекватный гликемический контроль помогает не допустить серьёзныхклинических нарушений. Важным показателем гликемического контроля, помимо глюкозы игликированного гемоглобина, может служить кетоамин – маркер гликирования основного белкаплазмы – альбумина.3. Структура и функции человеческого сывороточного альбумина (ЧСА)Альбумин — основной белок плазмы человека, синтезируется в печени и составляетбольшую часть всех плазменных белков — примерно 60%. Его концентрация — около 700 мкМ(30-50 мг/мл); молекулярная масса — более 66 кДа.

Белок состоит из 585 аминокислотныхостатков и 17-ти дисульфидных мостиков в одной полипептидной цепи, организованной в тридомена — I, II и III, каждый из которых состоит из двух субдоменов — А и В. Молекулярнаяглобула имеет форму сердца, на 67% состоящую из α-спиралей [84].Функциями альбумина являются поддержание онкотического давления, связывание итранспорт эндогенных и экзогенных компонентов.

Наряду с этим альбумин обладаетантиоксидантными свойствами. Альбумин связывает и переносит билирубин, жирные кислоты,ионы металлов (меди, никеля, кальция, цинка, магния, кобальта и др.) и лекарственныевещества [84]. Человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) имеет два основных сайтасвязывания с лекарствами – Sudlow I и Sudlow II [84] (рис.7).Рисунок 7. Связывающие сайты альбумина [86].Связывание лекарств с альбумином влияет на его фармакокинетику. Так, несвязанныелекарства могут быть удалены из кровотока быстрее, но свободные лекарства являютсяфармакологически активной формой в отличие от связанных — неактивных [85].233.1. Окислительно-восстановительное состояние альбуминаСрок жизни альбумина составляет 3 недели.