Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 24
Текст из файла (страница 24)
С внедрением в широкую практику метолов дифференциального окрашивания появились сообщения о более высокой частоте инверсий в некоторых популяциях. Довольно часто в эти перестройки вовлекается хромосома 9. Именно такая ситуация обнаружена в Финляндии (3233. При анализе карпат ннов 631 жителя этой страны по различным диагностическим поводам у 9 была обнаружена перицентрическая инверсия и в б случаях- в хромосоме 9. Все эти б инверсий оказались идентичными.
У трех пробандов инверсия была обнаружена в хромосоме !О: прн этом у двух одинаковая, а у третьего отличная от них. Инверсию в хромосоме 9 может легко распознать и неспециалист (рнс. 2.49), так как типичная вторичная перетяжка оказывается в этом случае не в длинном, а в коротком плече. Рнс. 2.50. Хромосома 10 от разных индивидов, гетерознготных по одинаковой нвверснн !пч (р1; 92!). В каждой паре нормальный гомолог помещен слева, а инвертированная хромосома сирава.
Препараты окрашены П-методом. Идентификация инверсии в хромосоме !О требует особого опыта (рис. 2.50). При исследовании мейоза у двух пробандов с инверсией хромосомы 9 идентифицированный бнвалент 9 имел нормальную морфологию, но около вторичной перетяжки не было выявлено ни одной хназмы.
Весьма вероятно. что инверсии приводят к несовершенной конъюгацин и к подавлению кроссинговера, как это хорошо известно ва примере других организмов, в частности у дрозофнлы. Подобные инверсии можно использовать для региональной локализации генов соответствующих районов хромосомы 9 (равд. 3.4). Эти инверсии не влншот на мейотнческую сегрегацию хромосом и не приводят к пренатальной гибели гетерознгот, как это следует нз специальных работ (см. равд. 3.3): в браках между нормальной гомознготой н гетерознготой по шч (9) 25 потомков имели норлгальный карнотип, 23 в были гетерознготами. Аналогично для двух типов шч (10) суммарно это отношение оказалось равным 10: 11. Епзе в одном браке между двумя гетерознготами по инверсии, оказавшимися дальними родственниками, среди детей обнаружена одна гомозигота.
Такого рода наблюдения проливают свет на механизмы хромосомной эволюции (рази. 7.2.1). р и р юз Как отмечалось выше, пробанды в этом исследовании направлялись на консультацию с диагностическими целями, поэтому вряд ли неожиданным является тот факт, что у них выявлены разнообразные аномалии. Однако эти аномалии трудно было охарактеризовать как единый синдром. Более того, среди родственников с инверсиями были и вполне нормальные в клиническом отношении. Следовательно, весьма вероятно, что инверсии в хромосомах 9 н 10 не влияют ни на фенотип носителей, ни на их плодовитость.
Перицентрические инверсии обнаружены и в хромосоме 2 (рис. 2.5!) (419). В этом сообщении речь идет о трех семьях. Две из них обследованы по поводу рождения детей с пороками развития, тогда как третья-по поводу привычных выкидышей, т.е. эта выборка являешься сильно смещенной и возможность того, что привычные выкидыши могут быть вызваны инверсиями, исключигь нельзя. Исследуя происхождение семей этих пробандов в разных странах, авторы указывают, что вряд ли данная инверсия имеет Рис. 2.51 Перицеитрическая инверсия в хромосоме 2. А. О-окрашиваиие. Б, Схематическое изображение сегментации [419!. 2. Хромосомы человека 83 Рве. 2.52. Рекомбинациоиная аиеусомия. Кариотип пробанда с пороками развития и его нормальной матери (О- и О-окрашивание).
Пояснение в тексте. А. Часть кариотица с хромосомой !О матери. Б. Часть кариотипа с хромосомой!О сына (340!. общее происхожлеиие. Они ссылаются иа случай, где та же инверсия описана как новая мугация 1383!. Более вероятным им представляется предположение о повышенной ломкосги хромосомы в соответствующем сегменте. Однако ссылка иа новую мутацию была привлечена до того, как сажали применягься методы дифференциального окрашиваиия. Очень маленькие инверсии могут встречаться в отдельных популяциях довольно часто,так как скорее всего они совершенно ие влияют иа состояние здоровья или плодовитость.
Вели инверсия затрагивает протяженный участок хромосомы, эс возможность нарушений в мейозе более вероятна. Однако сами носители инверсий эуплоидны,поэтому вряд ли слелует ожидать у иих какие-либо фенотипические аномалии. Рекощбииациониия ансусомия. Встречаются семьи, в которых один из родителей, по-видимому, имеет такую же аберрацию, что и ребенок, например перицентрическую инверсию или транслокацию, При этом родитель фенотипическн нормален, в то время как у ребенка обнаруживается тяжелый синдром нарушения развития.
Факты такого рода можно объяснить случайным 84 2. Хромосомы человека ч21 - - Точка разрыва а'3 аз1 — яй е в %~Э зГ Цантромара -.Точка разрыва Рис. 2.53. Рисунок сегменгацнн моноцентрической (слева) и дицентрической (сираки) кольцевой хромосомы [3821 Ряс. 2.54.А два соединенных двойных кольца из лнплондной клетки рядом с другой хромосомой 13-й нары. Б Тетрацсзнрн ~еское кольцо из тет- ранлоилпой клетки [3821 Рис.
2.55.Лидентрическое кольцо можсз. разор- ваться на две равные (Б, Г) или две неравные (А. В) части [3823. тичные. Высокоразрешаюшие методы позволя- ют выявлять такие случаи. Цвнтромера азь ! /Рз ,.аз1 ана21 / азз ! Цантромара сочезвнием в одной семье наследуемого полиморфного хромосомного варианта и каких-т о нарушений развития различной этиологзпг. Однако в других случаях кроссннговер в участке инверсии или транслокацни между аномальной хромосомой и ее нормальным гомологом может вести к поивленню несбалансированных наборов хромосом в половых клетках.
Такое объяснение было выдвинуто Леженом и Берже еще в !965 г. [41б1, но его подтверждение получили только после появления методов дифференциального окрашивання. Впервые указанный механизм удаюсь пролемонсгрнровать реально в работе [3403. Речь н.~с~ о мальчике с множественными пороками развногя. 11а рнс. 2 52 показаны хромосомы 1О лого пробанда и его матери. Можно видеть, что у ма~ори нмеезся большая перицентрическая инверсия. Кроссяшовер в пределах атой инверсии привел к появлению аномальной хромосомы. в рсзулыаге чего ребенок оказался трисомиком по сстменгу а456.
Без применения мех ода дифференциального окрашиаания все С- хромосомы (группа б Х 12) бьши бы классифьшнрованы как нормальные и кариотипы мазари н ребенка рассматривались бзл как иден- Кольцевые хромосолзы. Иная ситуация характерна для кольцевых хромосом. Поскольку образование кольца, как полагают, связано с утратой теломерных сегментов хромосомы, носители кольпевых хромосом должны напоминать носителей соответствующих делений. Например, если в коль- 2. Хромосомы человека Вб Метзфеза Поперечное деление центромеры Анзфезз формирование изо.
Х: Рис. 2.$6.Образование изохромосом путем разделения центромеры. цевую перестройку вовлечена хромосома 5р, у пробанла может наблюдаться синдром «кошачьего крнкая (4551. В других случаях в зависимости от размеров делетированного участка симптомы могут быть менее выраженными. Так, например, кольцевая хромосома 13 была обнаружена у 14-месячного ребенка с умственной отсталостью и такими признаками, как микроцефалия, эпикант, широкая спинка носа. выступающие ушные раковины, микроптатия (382). В 85% лимфоцитов крови и в 82% фибробластов кожи выявлялось простое кольцо, идентифицированное как 1Зт (р!1; о34). В 7% лимфоцитов и а 6% фибробластов можно было наблюдать двойное Лицентрическое кольцо, которое состояло из двух хромосом 13. В 5% лимфоцитов и в 8% фибробластов кольцо отсутствовало, одна метафаза была с двумя сцепленными двойными кольцами, остальные клетки содержали другие аномалии.
На рис. 2.40 показана судьба кольцевой хромосомы а митозе. В большинстве случаев кольцо реплицируется и прохолит через митоз нормально. Иногда происходит один сестринский обмен и формируется двойное кольцо с двумя центромерами. Двойной сестринский обмен может привести к образованию двух сцепленных колец. В следующей ни терфазе двойное кольцо может снова претерпеть один, лва или более сестринских обмена, что в свою очередь приведет к двойным сцепленным кольцам или к четверным кольцам. Таким образом, возможно Метефазе Продольное Анефззз деление центромеры большое число разных вариантов.
На рис. 2.53 представлено двойное сцепленное кольпо, на рис. 2.54,А четверное кольцо. Многие иэ этих заново формирующихся колец ведут к нарушениям в митозе вследствие все болыцего числа разрывов и последующей анеуплоидии в дочерних клетках. На рис. 2.55 показана анафаза с разрывами лицентрических колец иа равные и неравные части.
Ббльшая часть теоретически возможных конфигураций (рис. 2.40) действительно наблюдалась в ланном случае. Враг,ттенты. Хромосомттые фрагменты, не содержащие центромеры илн ее части (так называемые ацентрнческне фрагменты), в митозе н мейозе обычно теряются, но прн наличии цснтромеры они могут сегрегнровать как дополнительные, маркерные, хромосомы. Прн исследовании случайной выборки новорожденных в Дании (разл. 5.!.2.!) такие маркеры оказались не редкими; в некоторых случаях у носителей этих маркерных хромосом обнаруживаются фенотипические аномалии. Изохромосомы. Иногда выявляются хромосомы, оба плеча которых идентичны.
Их называют нзохромосомамн. Можно предположить, что они возникают вследствие аномального разделения метафазной хромосомы, как показано на рнс. 2.56. Если в утрата фрагментов Транслокаиионная !2 разрыва! хромосома Сбалансированная зигота х имев~ на одну хромосому Щ меньше, чем нормальная ~ — 6" дочерняя клетка Ряс. 2.57. Принцип центрнческого слияния (робертсоновсквя трансдокацяя). Две акроцентричесхие хромосомы утратили свои короткие лдсчи, а длинные плечи слились. Трвнслоквцноннаа хромосома может иметь одну иди две центромеры; в последнем случае одна из центромер може г 21 1О 45 17 22 6 3 3 Л 14 10! 15 8 8 !3 14 !5 21 22 86 2.
Хромосомы человека такую перестройку вовлекается неравноплечая хромосома, то может образоваться изохромосома и по короткому, и по длинному плечу. Относительно часто наблюдаются изохромосомы Х. В случае изохромосомы по длинному плечу Х, ! (Хт)) развивается синдром Тернера, поскольку данная хромосома всегда инактивнрована и активной остается только одна нормальная Х-хромосома (разд. 2.2.3). Межхромосомиые обмены: цеитрические слияния (робертсоновские траислокации).
Центрическое слияние является наиболее частым типом хромосомных перестроек в человеческих популяциях. Первые описанные случаи транслокационного синдрома Дауна бьши связаны с центрическим слиянием между длинным плечом хромосомы 21 и одной из Р- или О-хромосом, Впоследствии о таких больных сообщалось неоднократно.
Среди всех случаев синдрома Дауна транслокации этого типа составляют всего лишь несколько процентов, и многие из них являются вновь возникшими. Важно, что в центрическое слияние Твбдвца 2.6. Хромосомы, вовлеченные в роберт- соновскне транслокацнн.,(Семейный материал, проанализированный Шефсром Г50 ! а).) быль сулресснрована. 8 любом случае у сбалансированной гетерозиготы количество хромосом будет на единицу меньше, чем у нормального индивида.(Прн рецилрокной транслокацни образуется сбалансированная знгота с нормальным числом хромосом.) могут вовлекаться все пять пар акроцентрнческих хромосом. Короткие плечи этих хромосом содержат ядрышковые организаторы, в частности гены рРНК (разд. 2.3).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
