Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Для генетического консультирования имеющиеся оценки риска в случае робертсоновских транслокаций достаточно надежны, но для реципрокных транслокаций они довольно грубые, поскольку получены при обобщенном подсчете многих типов транслокаций, в которых участвует много разных хромосом; можно ввести дополнительные поправки. Например, для носителя сбалансированной транс- локации, который обследуется в связи с наличием у пробаида несбалансированной транслокашш, риск выше, чем а случае, когда пробанд сам является носителем сбалансированной перестройки. Кроме того, должны приниматься во внимание специальные параметры, например такие, как длина хромосом»к участвующей в транслокации, и особенно размер трисомного (или моносомного) сегмента.
В первом приближении можно считать, что чем больше шот сегмент, тем сильнее действует пренатальиый отбор против анеуп:юидной половой клетки или зиготы. Накапливается все больше данных в пользу предположения о том, что риск выше, если общая длина двух хромосомных сегментов, участвующих в дисбалансе, оказывается меньше 2»д» обнгей длины генома. Когда общая длина вовлеченных в транслокацию участков больше, вероятность ранней гибели «несбалансированиых» зигот также увеличивается. Частичные моиосомии имеют клинически более тяжелые последствия, чем частичные трисомии.
В идеальном случае оценка риска должна быть основана на эмпирических данных об идентичной транслокации в той же самой семье 13553. Однако в большинстве случаев такие данные невозможно получить, так как существует слишком много различных транслокаций. Буэ 13103, располагающий самым большим материалом по данной проблеме, указывает иа то, что для любой робертсоновской или реципрокной транслокации характер выборки определяет величину повторного риска. Так, если сбалансированная транслокация обнаружена в ходе цнтогеиетнческого обследования по поводу повторных выкидышей, риск обнаружения плодов с Таблица 2.8. Выявление транслокаций [310) Среди иоси- телей иесба- лавсиро»аивых аномалий Вил хромосомной аберрашш Среди спонтанных абортусов Ко- ля- чесгво об- озе- до- ваи- иых Не«балая»п- ро»аияые абер.
ра- ции Не- сбахан«п- ро»авиые абер- ра- ция Ко- ли- чество об- сле- до»ан- вых Робертсоновские транслокации ОЧОЧ ОЧСЧ ОЧОЧ Региональные транслокации Инверсии Всего 0 3 1 10 30 7 0 43 7 25 4 46 0 2 3 85 12 92 3 16 несбалансированными транслокациями невелик (2»Д) !табл. 2.8). Наоборот, если выборка формировалась по аномальным детям, то риск рож. денна детей с несбалансированными перестройками составляет почти 20»г».
Такой анализ способствует пониманию особенностей сегрегации транслокаций в первом мейотическом делении у человека. В общем, сегрегация, по-видимому, происходит вполне правильно: гомологичные центромеры действительно мигрируют к противоположным полюсам, что ведет либо к «альтернативной», либо к «совместной-1» сегрегации. В виде исключения иногда может происходить сегрегация по типу «совместная-2» или «3:1»; последняя происходит в основном в тех случаях, когда маленькая хромосома остается неспаренной. У мужчин это часто ведет к нарушениям мейоза (рис. 2.66).
Отбор против несбалансированных гамет происходит у мужчин, но ие у женщин. Отбор против несбалансированных зигот зависит от типа и масштабов хромосомного дисбаланса; очень крупный дисбаланс будет приводить к ранней и нераспознаваемой гибели эмбрионов. Умеренный лисбалаис приведет к диагностируемому спонтанному аборту. Частота выкидышей увеличивается особенно в том случае, если носителем является мать. Это может быть связано с отсутствием у женщин гаметического отбора.
В прошлом предполагалось, что наличие в 96 2. Хромосомы человека множественные пороки развития и умственная отсталость редко встречаются среди носителей сбалансированных транслокаций, но чаще, чем среди кариотипически нормальных людей (табл. 2.9). Как правило, тахие клинические находки встречаются при спорадических или семейных транслокапиях (ЗЧ219: в этих семьях можно предполагать наличие необнаруженных мозаиков. При спорадических транслокациях появление аномального фенотипа можно объяснить разрывом в гене или его изъятием из функционально значимого окружения (эффект положения). Большинство носи гелей семейных транслокаций клинически здоровы.
Отбор против несбалансированных зигот ведет к увеличению частоты выкидышей; орели супружеских пар с привычным невынашиванием частота носителей транслокаций выше. Бесплодие обычно наблюдается у носителей-мужчин; а у женгцин — при Х-аутосомных транслокациях. Однако эти данные не должны затмевать тот факт, что подавляющее большинство носителей семейных и спорадических транслокаций имею г нормальный фенотип. Приведенные данные о транслокациях у человека имеют значение для оценки частоты мутаций, а также для оценки приспособленности, силы отбора и для теории эволюции.
кариотипе транслокации может повышать вероятность нарушения сегре! ации других хромосом. Например, регулярная трисомия 21, согласно данным некоторых авторов, чаще наблюдалась в потомстве матерей, которые были носнтегвями сбалансированной транслокации. Однако тщательный анализ конкретных материалов не подтвердил зто предположение. Сггрггаиия кариатиличггки лармалькыт и сба,гаигировапиих зигет. Как уже указывалось, альтераатнвная сегрегация теоретически должна вести к появлению карнотнпически нормальных и «сбалансированных» зигот в равных отношениях (50:50). На практике в большинстве сообщений приволятся ланные о небо.выиам избытке «сбалансированных» зигот.
Анализ Шефера [50!а) показал, что этот факт отражает биологическую реальность. Подобное явление наблюдается у сыновей, отцы которых -носители сбалансированной транслокации, и особенно явно у сыновей, отцы которых несут транслокацию 13914. Феиатипические отклонения у носителей сбалансированных траыслакаиий. Носители сбалансированных транслокаций имеют полный набор генетического материала и, следовательно, должны быть фенотипически нормальными. Как правило, это подтверждается на практике. Однако во многих сообщениях приводятся данные о небольшом повьппении частоты пороков развития, умственной отсталости и малых врожденных дефектов. Анализ этих данных показал, что ГЗЧОЧ ОЧОЧ в (обследовано! Рьцн- !зчгзч !!ревнив трансле- кацаа Группа 0,838 0,639 1,455 0,734 3,305 2,283 1,204 0,614 0,182 0,014 71 603 0,930 0 0,058 17202 0,727 0,242 0 4 124 0,734 1,468 0 1 362 0,991 0,66! 0,165 6 052 0,351 0,176 0 17083 0,747 0,267 0 3 463 2,600 4 014 5,247 0,562 О,! 87 5 336 0,770 0,770 0 1 299 Новорожденные Взрослые Абортусы Мертворожденные и недоношенные Множественные пороки развития Умственно отсталые Антисоциальное поведение Психически больные (пассивные) Бесплодие (мужчины) Бесплодие (женшины) Пациенты с привычными абортами: (мужчины) (женшины) 2,061 2,309 2,382 0,794 0 2 519 6,024 1,4!7 0 2822 7,543 17,718 Таблица 2,9, Частота (на 1000 ияднвидов) сбалансированных транслокаций в различных группах [5ща! 2.
Хромосомы человека 97 2.2.3. Пояовыс хромосомы 2.2.3.1. Первые наблюдения Нерасхаясдктие половых,крамском и определение лаза у дразафилы. В 1910 г. Морган [448! впервые детально описал Х-сцепленное наследование и Х-к'-тип хромосомного определения пола у (югаюорх!!а те!аиадаыег. В его опьпах наблюдалось несколько исключений, не согласующихся с предположением о сцеплении с Х-хромосомой. Бриджес объяснил эти исключения, предположив возможность особых аномалий в механизме мейоза.
В 1916 г. он показал [3117, что в мейозе у дрозофилы действи~ельно может иметь место нерасхождение половых хромосом. Дрозофила имеет четыре пары хромосом: три аую осами и две половые хромосомы. Так же как н у человека, самки имеют набор ХХ, а самцы ХУ, т.е. все самцы по генам, сцепленным с Х-хромосомой, являются гемизиготными (полузиготными). Стало быть, каждая нормальная мужская гамега будет нести либо Х-, либо 'к'-хромосому, а все яйпеклетки Х-хромосому.
В скрещиваниях самок. гомозиготных по Х-сцепленному признаку и!игк (белоглазые), с самцами дикого типа (красноглазыми) во". потомки-саьшы, будучи гемизиготными, должны иметь белые глаза, как и их гомозиготные матра. Все лочери должны бьп ь гетерозиготиыми и иметь нормальные красные глаза. Как правило, зги предположения оправдывались, однако в очень редких случаях самцы имели нормальные красные глаза, а самки белые. Бриджес показал, что это связано с нерасхождением материнских Х-хромосом, что приводит к образованию яйцеклеток либо с двумя Х-хромосомами, либо вообще без них (рис.
2.67). После оплодотворения спермиями симла дикого типа возможно образование зигот четырех юнцов: ХХХ; ХХ г'; ХО; УО. Зиготы Ъ'О не обнаружены, очевидно, в силу их нежизнеспособности. Остальные три тина зигот действительно обнаруживаются. Существование таких мух позволяет делать вывод относительно механизма определения пола. а) ХХХ фсиотип самки б) ХХУ в) ХО фенотип самца (стерильный) Следовательно, фенотипический пол у плодовой мушки зависит от числа Х-хромосом. Одна Х-хромосома определяет пол самца, большее их число -пол самки. У-хромосома также влияет на определение пола, поскольку самцы ХО стерильны.
Генотип ХО у .иыши. Х-сцепленная мутация юсиглу (ю1) (шерсть животных как бы покрыта 4 юю ии Рис. 2.67. Нерасхождение Х-хромосом у Вююарх!1а, скрещивание самок иййе с самцами дикого типа. (%ппогг-Оопп-Ообхйапз(ку, Рппс)р!ез о( Оепебсю, 1958.) пылью) впервые была выявлена как спонтанная. Гемизиготные самцы стерильны, поэтому линию можно поддерживать только путем скрещивания гетерозигот (Хо)Х') с нормальными самцами (Х'1У). Соотношение мутантных и нормальных самцов в таком скрешивании должно быть 1:1, а все самки в потомстве должны быль нормальными. Однако изредка появляются исключительные самки. Подобно самцам-гемизиготам, они стерильны. Яичники таких самок пересаживали нормальным самкам, которых затем скрещивали с самцами дикого гипа. В потомстве от тако~о скрещивания все самцы были П, а все самки— нормальные.
Фенотипически нормальные самки разделялись, однако, на две группы: олни из них передавали, а другие не передавали мутацию юсиф своим потомкам. Дальнейший анализ показал, что зти самки различаются генетически: 98 2. Хромосомы человека Выса«ни рост Отсутствие залысин яа лбу- Евнухоидяыя я слегка феминизироеенныя габитус Слегка снижен (О Плохой рост бороды. Тенденция к выпадению волос яе груди Гияекомастяя Остеопороз Атрофия тестякул ( тубулярныи склероз; гиперплазяя клеток Пеядяга) Женский тил оволосения лобка Чаче: гонадатрапияы 1 17 кетостероиды ( Рвс.
2.68. Основные клинические симптомы синдрома Клайнфсльтера. Х (О и Х !Х'~( самки с первым кариотипом не передавали зу н отличие от самок со вторым кариотипом. Этот эксперимент показывает. что особи ХО у мыши являются фертильными самками. Следовательно, у мыши за фенотипический пол отвегсзвеннл не Х-хромосома, а Ъ'-. Впоследсгвии ХО-кариотип у мыши обнаруживали довольно часто. В большинстве случаев это состояние возникае~ не вслелствие мейотического нерасхождения, а в результаге па~ври хромосомы посла оплолотворения. При исследовании мутационного процесса утрата хромосомы стала важным инструментом для учета мутагенной активности (равд.
5.2]. Позже у мыши был обнаружен и кариотип ХХЪ'. В отличие от дрозофилы, у которой особи ХХУ являются самками, у мьппи особа ХХУ имеюз фенотип самцов. Анеуллоидич ло 2Г-лрахгага.ие у человека: ХХУ; ХО; ХХХ. Анеуплоидия по Х-хромосоме была первой из выявленных у человека хромосомных аномалий. Когда Джекобс и Стронг (1959) г3951 обследовали 42-лет- нез'о мужчину с типичными призниками синдрома Клайнфельтера (рис, 2.68; 2.69) ((инекомастия, маленькие тестикулы, (налиноз тестикулярной ткани), они обнаружили Х-хроматин в клетках эпителия роговой полости и «барабанные палочки» в нейтрофильных лейкоцитах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
