Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 31

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 31)

Существует мутантный аллель этого гена «выраженная мозаичность» ((з!8)з хайейайоп, О""), который заставляет Х-хромосому оставаться в активном состоянии. Исходя из этого наблюдения, можно предполагать, что и у человека инактивация Х- хромосомы может находиться под генетическим контролем. Неслучайная инактивация должна иногда приводить к появлению гетерозигот с клиническими признаками 108 2. Хромосомы человека Х-сцепленных рецессивных болезней. Если инактнвация происходит достаточно рано во время эмбрионального развития -в то время, когда количество клеток данной ткани еще довольно невелико,— то и в этом случае должны иногда появляться пораженные гетерозиготы.

Они являются крайними вариантами, которые образуют «хвост» биномиального распределения всех паттернов инактивации. Однако гипотеза случайной инактивации не предсказывает накопления таких случаев среди сибсов. Тем не менее накопление наблюдалось в случае мышечной дистрофии Дюшенна [4511 и в одной семье со сфинголипидозом (болезнью Фабри) [4881. В этой семье девять гетерозиг.отных дочерей больного мужчины можно было разделить на два класса: в одной группе у четырех дочерей активность а-галактозидазы А достигала 50'Ъ, в то время как в другой группе активность составляла 20',ге (активность определяли в лейкоцитах).

Авторы обсуждают гипотезу, согласно которой имеется ген, детерминирующий предпочтительную инактнвацию Х-хромосомы с нормальным аллелем. Случаи гетерозиготного проявления мышечной дистрофии Дюшсниа можно, вероятно, объяснить таким же образом. Точное определение генной активности у гетерозигот по Х-сцепленным болезням способствует накоплению н обобщению подобных сведений. Х-ггнакгиивагГин и аномальные Х-хромосомы [529).

Когда были описаны первые аггомальные Х-хромосомы у человека (изохромосомы по длинному плечу, кольцевые хромосомы или делеции части длинного плеча), правила инактивации казались простыми: всегда инактивируется аномальная Х-хромосома, в клетке остается одна нормальная активная Х-хромосома. Чтобы объяснить столь специфический характер инактивации, были выдвинуты две гипотезы. В соответствии с селекционной гипотезой нормальная и аномальная Х-хромосомы инактивируются случайно, так же как и в случае, когда обе нормальные.

Однако клетки с инактивированной нормальной Х- хромосомой оказываются генетически несбалансированными в болыпей степени и поэтому должны иметь более низкую ско- рость деления, чем те клетки, в которых инактивирована аномальная Х-хромосома и которые являются по сути нормальными. Вторая гипотеза предполагает, что инактивация — облигатное свойство аномальных Х-хромосом [156). По мере накопления данных об аутосомных или Х/Х транслокациях становилось очевидным, что ни одна из этих гипотез не может быть полностью верной.

Существует три группы таких транслокацнй: реципрокиые сбалансированные, практически все онн Х-аутосомного типа, причем общее число хромосом равно 46; несбалансированные Х-аутосомные и Х/Х транслокации, также при наличии 46 хромосом; несбалансированные Х-аутосомные транс- локации с общим числом хромосом 45. Мы обсудим данные по первой группе, поскольку для остальных эти данные в основном подтверждают выводы, сделанные для транслокаций первой группы. В большинс~ве случаев таких транслокаций нормальная Х-хромосома инактивируется. Фенотии проявляется в виде гоналального дисгенеза, иногда в сочезвнии со слабовыраженными признаками синдрома Тернера Были описаны семьи, в которых у одного из носителей перестройки инактивирована нормальная, а у друюго аномальнав Х-хромосома.

Например, в олной семье у матери обнаружена сбалансированная транслокапия Х!2! (рис. 2Д5). Одна транслокадиоиная хромосома состояла из длинных плеч, другая из коротких плеч Х-хромосомы и хромосомы 21 с точкой разрыва вблизи от нентромеры (но неясно. с какой стороны). У матери, судя но поздней репликации, инактивированной оказалась нормальная Х-хромосома. В клетках этой женщины присутствовало одно тельце Х-хроматина. В то же время у ее дочери имелась немаленькая, а большая транслокадионнаа хромосома и две нормальные Х-хромосомы. Олив из них была инактивирована, но в отличие от матери транслокационная хромосома тоже была инактивирована.

Следовательно, дозовая компенсация достигалась у матери и дочери сходным образом. Однако у дочери инакгиввция распространялась за пределы Х-хромосомы на транслоцированное ллинное плечо хромосомы 21, что привело к появлению дополнительных клинических признаков, сходных с теми, которые иногда описываются при моносомии 21.

Этот случай показывает, что гипотеза, согласно которой инактивация определяет- 2. Хромосомы человека 109 .и Инактивированнан в в -и — Ц 21 й -цх а~- р 21 — рх Мать; Нормальнал Х Нормальная 21 Сбалансированная Х-21 транслокацин ) Нормальнан Х Нормальная 21 т Несбалансированная Х-21 Инактивированнал Дочь: 1*нс. 2.75. Х-лозовая компенсация у матери и дочери с разными наборами Х-хромосом.

У матеря две транслокапяонныс хромосомы Х-21 я одн» норттадьяая (она н янактнвнруется); у доче- ся структурой аномальной Х-хромосомы, в обшем случае неверна. В этой и дру1их семьях, в которых был обнаружен только один инактивационный паттерн, клетки оставались генетически относительно сбалансированными, Примечательно то, что у большинства носителей сбалансированных транслокаций с участием Х-хромосомы имеется аномальный феиотип, тогда как носители сбалансированных транслокаций между аутосомами обычно имеют нормальный фснотип.

Возможны два обьяснсния. Либо непрерывность определенного района длинного плеча Х-хромосомы необходима для завершения дифференцировки по женскому типу, и в этом случае дефектный фенотип должен быть связан с явлением, называемым в экспериментальной генетике эффектом положения, либо ииактивация одной н той же Х-хромосомы во всех клетках вызывает эффект, зависяший, вероятно, от функциональной гемнзиготности рецессивного гена. В разных случаях, вероятно, действует тот или иной механизм. рн две нормальные Х-,роиосомм. олна нт которых ннактивнрована. н олна трансломщнонная хромосома. коюрля птжс инахгиаирована [50Ц.

У некоторых больных с несбалансированными транслокапиями Х-хромосом обнаруживаезся двойнос тельце Х-хроматина, чего никогда не бывае~ у нормальных индивидов. Это еше одно наблюдение, относящееся к ннактивации Х-хромосомы. Описано мното нзохромосом по длинному плечу )(Хг)) и в то же время лишь единичные случаи 1(Хр), хотя оба типа должны встречаться с одинаковой частотой, так как возникают вследствие аномально1 о деления центромеры (5)91. С другой стороны, извесгиы Хц-делении.

Эти факты легли в основу гипотезы, согласно которой предполагается существование инактивационного центра в проксимальной части длинного плеча Х-хромосомы, Если этот центр присутствуег в аномальной хромосоме, го она инактивируется. Если два центра, как при некоторых несбалансированных зранслокациях Х-хромосомы, го могут образоваться два тельца Х-хрома1ина. Если центра нег, как в большинс гве г (Хр)-изохромосом. инактивация не может произойти и зигота, будучи функционально трисомной по ко- 110 2. Хромосомы человека Рис.

2.7б. Моносомия, дисомия и трисомия по разным частям Х-хромосомы человека, их инактивационные паттерны и фенотипические зффек- роткому плечу Х-хромосомы, становится крайне несбалансированной и неспособной к развитию. Недавно получены данные о том, что инактивационный центр может быть расположен на границе между проксимальным Ц-темным и О-светлым сегментами (- г!13) Г5303.

По некоторым наблюдениям инактивационный импульс. создаваемый этим центром, может распространяться по длине Х-хромосомы в направлении короткого, но не длинного плеча. На рис. 2.76 показаны различные типы аномальных Х-хромосом, нх ннактивационный паттерн и фенотипы. Относительно Х-аутосомных транслокаций имеется намного больше сообщений, касающихся мышей, чем человека. Некоторые данные по этому вопросу также подкрепляют гипотезу о возможном существовании инактивационного центра. Имеются, в частности, указания на то, что можно даже усилить или ослабить с помощью отбора степень инак- ты !5293.

Длинные плечи изображены черными„ короткие плечи белыми. тивации аутосомного сегмента, транслоцированного на Х-хромосому. Относительно молекулярных механизмов инактивации Х-хромосомы есть много гипотез, однако пока какие-либо определенные выводы преждевременны г3573. Пращ ходит ли инвтливаиил Х-хромого иы в гиермвтигеиезе? Лифшиц и Линдслей (!972) !4203 выдвинули гипотезу, согласно которой Х- хромосома инактивнруется не только у индивидов, имеющих их несколько, но также и в первичных сперматоцнтах во время нормально~ о сперматогенеза. Вполне возможно, что зто необходимо зшя нормально~о созревания сперматозоидов.

Характеристики

Список файлов книги