Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Наиболее неожиданный факт, касаюпзийся фенотипа хромосомных аберраций, состоит в том, что при трисомиях вообше обнаруживаются аномалии. Ведь носители этих аберраций имеют полный набор генетического материала, и ни один из генов не утерян и пе поврежден! По данным исследований гетерозигот по аутосомным 2. Хромосомы человека 91 С (6-12) агм2 Х Г$ ФВ Ьа ф-$4-% 4-$ О (13-15) Г (19-2Р) рнс. 2,62, Кариотип мальчика, показание~о на рнс.
2.61. Стандартное окрапзивание. рис, 2,6З, Кариотип матери двух детей, показанных на рис. 2.61, с реципрокной траислокацией, в которой участвуют хромосомы 7 и 1О. Эти две хромосомы указаны езирелками 1Ст-окрашивание) Ез 041. 33 1 2 3 Р чй оф а 2О Г ~(1Е-18) А 4 4 Ф й. ~4~ 11 12 92 2.
Хромосомы человека рецессивным болезням (разд. 4.2.2.8) известно, что снижение активности ферментов вдвое, как правило, еще не нарушает их функции. В связи с этим трудно понять, почему увеличение количества генных продуктов в 1,5 раза, наблюдающееся при трисомиях, должно проиводить к таким большим фенотипическим различиям. Более детально эти проблемы будут обсуждаться в разд. 4.7.4.
Здесь только скажем, что симптомы, общие для всех аутосомных синдромов, не зависят от того, какая хромосома вовлечена в перестройку. Можно, впрочем, отмстить, что пораженными оказываются чаще всего те системы органов, для которых характерен длинный и сложный путь эмбрионального развития, и, следовательно, для нормального обеспечения этого процесса необходимо много разных генов. Однако такое объяснение носит слишком общий характер, и к тому же все необходимые гены имеются в наличии. Чем же можно объяснить нарушения, вызываемые хромосомными аберрациями? Ответ таков: эти синдромы обусловлены, вероятно.
пе наличием избыточной активности или дефекта отдельных ~ снов, а главным образом нарушениями регуляции активности генов во время эмбрионального развития. Следовательно, анализ аутосомных аберраций может оказаться полезным для понимания механизмов генной регуляции у человека. В случае такой специальной проблемы, как развитие половых признаков, изучение больных с численными и структурными аберрациями половых хромосом оказалось весьма поучительным. Однако до подробного обсуждения аберраций этого типа полезно сделать несколько замечаний относительно сегрегации и пренатальной селекции несбалансированных транслокаций, а также относнтедьно возможных клинических признаков исбалансированных» транслокаций.
Кроме теоретического интереса эти вопросы важны с точки зрения генетического консультирования — для оценки повторного риска. 2.2.2.2. Сегрегация и пренатальная селекция транс.юкаций: методологические аспекты Проблема сегрегации н пренатальной селекпнн транслокацнй служила предметом многих нсслелованнй, но результаты нх оказались прстнворечнвымн н в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем недавно многие нз этик проблем были проанализированы н решены Шефером [50!аз.
Опишем вкратце ход его рассуждений н результаты анализа. Транслокацнн относительно редки. Поэтому нн одна исследовательская группа не может накопить достаточно больпюй материал лля окончательного вывода. Слсловательно, необходимо суммировать ленные разных авторов, опубликованные в литературе. Однако такие ланные содержат много ошибок. Некоз орые нз ннх будут обсуждаться позже (разд.
3.3.4 н приложение 3). Например, все снбсы с аномальной хромосомой. как правило, учитываются только в том случае, если по крайней мере один нз ннх поражен. Важно также н зо, откуда отобраны снбства с одним пораженным: нз обшей популяции нлн только нз небольшой ее части? Этн проблемы могут быть решены довольно просто, если мы имеем дело с наследственной болезнью, поскольку в этом случае семьи учитываются по одному пробанду, пораженному данной болезнью.
С транслокапнямн дело обстоит сложнее, так как семьи могу~ быть учтены, например, по поводу повторных выкидышей нлн по пробанлу, у которого обнаружена несбалансированная трннслокацня прн рождении, нлн в результате пренатальной диагностики. Иногда семья оказьь вастся в поле зрения исследователя пс причине того, что в ходе пспуляпнонногс нсслсловання в ней обнаруживают носителя сбалансированной транслокацнн. Учитывая, что но многих публикациях отсутствует необходимая информация, полностью скорректировать все ошибки, конечно, невозможно, однако коррекзнруюшне процедуры Шефера являются на сеголняшннй день оптимальными (см.
приложение 3). Данные, иснользонанныс ~)ля стоги анализа. Исследование основано на результатах изучения 1050 семей с сегрегнруюшнмн транслокапнямн. Охвачено 2109 пар родителей н 4745 потомков. Кроме того, были суммированы данные о 556 случаях клинических проявлений у носителей сбалансированных транслскацнй, о 8!4 прсназальных днагносгнческнх нсслелованнях н о 130000 индивидов, обследованных н ходе выполнения различных скрнннруюшнх программ.
Это статистическое исследование позволило де- Рис. 2.64. Схематическое изображегше транслокационного квадривалевта, предполагающе~ о альтернативное (А), или совместное-1 (6) расхождение. Центрические сегменты длиннее, чем тализировать оценки повторного риска и фенотипические проявлении у носителей сбалансированных и несбалансированных транслокапий.
Для правильной интерпретации этих результатов необходимо наглядно представить себе последствия транслокаций во время мейоза. Сегрегация траислокацай в первом .иейатачегкам делении. В первом мейотическом делении хромосомы кон ьюгируют. Это относима и к ~ранслоцировашзым хромосомным сегментам: опи конъюгируют с гомологичными участками своих «партнеров», что привалит к образованию комплекса из четырех хромосом при реципрокной транспокации и комплекса из трех хромосом при робертсоновской перестройке. Как и в сдучае нормального мейоза, нити веретена фиксированы в центромерах и гомологичные хромосомы движутся к противоположным полюсам.
В резулшате анафазного расхождения с равными вероятностями формируются четыре различных продукта деления (рис. 2.64): 1 и 2. Две нормальные хромосомы А,, В, попадают в одну гаплоидную клетку (гамету), а две транслоцированные хромосомы А„В, -в другую гамету [альтернативное расхождение).
3 и 4. Одна нормальная и одна траислоцированная хромосомы попадают в одну гамсгу (совместное 1-расхождение). В паннам случае имеются две возможности: А,В, или Л,В,. Каждая из этих двух комбинаций имеет вероигность 0,25. Вариант А, В, кариотипически нормален. 2. Хромосомы человека 93 транслопированныс. Альтернативное расхожтс- ние дает нормальные и сбалансировянныс зиго- гы, при совместном расхождении образуются два типа несбалансированнык зи~ от.
Л, В, сбалансирован по транслокации, поскольку две хромосомы А, и В, только обменялись сеглвентами. Варианты А,В, и Азй, не сбалансированы по транслокации вследствие частичнои трисоыии. Кроме того, в результате этой хромосомной аберрации могут наблюдаться и другие, аномальные типы сегрегации. Например, томологичныс центромеры могут попалить иногда в одну гамету (совместиое 2-расхождение; рис. 2.65), или в одну гамету попадают три ценгромеры. а а дру!ую-точько одна пентромера (расхождение 3:1; рис.
266) Пренебрегая этими аномальными ситуациями, мы приходим к выводу. что среди потомков ипдиаила со сбалансированной репипрокной транслокацией мы должны ожи;гать 50% носителей несбалансированной 1'ранслокации и, следовательно. с фснотипическими нарушениями; 25% будут иметь сбалансированную транслокацию и феногипически нормальны; и 25% окажутся генотипически и феногипичсски нормальными. Экспериментальныс ланные. однако, эти теоретически ожилаемые пропорции не цел~ верждают, причом количество детей с несбалансированными кариотипами оказывается намного меньше.
Это может быль следствием многих причин: дополнительных аномалий в первом мейотическом делении, селеклин в 1амезо~еиезе против половых клеток с аномальным кариотипом, предпочтительного участия в оплодотворении нормальных и)или сбалансированных по транслокации половых клеток. а также селекции против анеушюидиых гамсз на различных с~адиях эмбрионального развития. Результаты статистическогоо анализа могут цать рял аргументов д л' 94 2.
Хромосомы человека Рис. 2.65. Обе хромосомы, участвующие в транслокацни-акроцентрические. Одно из спаривающихся плеч, которое не имеет центромеры, намного длиннее плеча с центромерой. В данном случае гомологичные цеитромеры могут (репко) Рве. 2.бб. Сегрегация 3:1 с образованием трнсомии (или моиосомии). Длина спаревных сегментов между цеигромерами лостаточна для образования хиазм; хиазмы на фигуре справа ие могут терминализоааться должным образом.
попасть в одну и ту же дочернюю клетку (сов- местное 2-расхождение). Этот тип расхождения возможен также, если одна из двух хромосом является хромосомой 9. в пользу реального значения некоторых из этих механизмов. Ожидаемые прапаряии пеева ынсиравинных зигапь Если использовать указанные в приложении 3 поправки на ошибки выборки, то средний риск рождения потомков с несбалансированной транслокапией можно оценить в 2% для матерей, носителей сбалансированной транслокации, н в 3% двя носителей-отцов. Этн значения риска были получены для всех носителей сбалансированной транслокации.
Для носителей из семей, в которых несбалансированные по транслокации потомки были зарегистрированы уже ранее, риск для сибсов суммарно оказывается выше (14% от всех новорожденных для матерей и 8% для отцов); риск рождения несбалансированных по транслокации сыновей у отцов, носителей сбалансированной транслокации, особенно низок (5%).
Если носителями являются матери, то среди всех несбалансированных по транслокации потомков бб% относится к типу «совместное-!», 3% — к типу «совместное-2» и 31% . к типу «3;!». Если носителями являются отды, то 90% «несбалансированных» потомков будет типа «совместное-1», 3% -.типа «совместнг~ 2» и 8% типа «3:1». Для носителей транслокаций, выявленных по данньаи пренатальной диагностики, оценки риска таковы: !1,7% несбалансированных потомков в 2.
Хромосомы человека 96 случае носителей-матерей и 12,1'4 для носителей-отлов. Низкая ооигия оценка (7У» лля носителей-матерей; 3»Д для отцов) связана с тем, что только около половины всех транслокаций могут проявиться в виде пороков развития при рождешш. остальные приводят к внутриутробной гибели. Для роберюоиовских транслокаций с участием хромосомы 21 риск появления «несбалансированного» потомства составляет 13'.4, если носителем является мать, и 3'Ъ, если носитель. отец. С гцуугой стороны у носителей транслокации ОЧОЧ риск рождения «несбалансированного» потомства практически нулевой. То же. по-видимому, справедливо и для транслокации ЮЧ22Ч.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
