Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Затем общее число клеток, необхолимых для обнаружения с вероятностью 95"о по крайней морс одной аберрантной клетки, опрелеяяется на основе биномиального закона. Так. верояэность гого, что среди и проанализированных клеток не встретится ни олной аномальной клетки, составляет (1 р)", где р -допустимый предел для доли аномальных клеток. Разумно выбрать 25о/ как нижний предел, пригодный для диагноза мозаицизма, поскольку индивиды, имеющие менее 25'4 аномальных клеток, обычно характеризуются слабовыраженными клиническими проявлениями.
Теперь допустим, что Р, „-это вероятность обнаружения по крайней мере одной аномальной клетки а выборке из и клеток: р = = 0,25, тогда Ргив = ! — (1 — 0,25)' = 0,944, т. е. еще < 0,95, Р,л, = 1 — (1 — 0,25)" = 0,958, т.е. уже ) 0.95. Следовательно, число клеток, которое следует проанализировать, равно 11. Если анеуплоидная клетка не найдена, диагностируется отсутствие мозаицизма или, точнее, утверждается, что имеется не более чем 25'/о аномальных клеток.
Если обнаружена более чем одна клетка с одной и той же аномалией, диагноз мозаицизма подтверждается. При наличии одной аномальной клетки это может быть проявлением мозаицизма или артефактом. Следовательно, размер выборки должен оыть увеличен до таких размеров, чтобы обнаружить по крайней мере две аномальные клетки с Р, „= 0,95, Р, „= = 0,951. Соответственно на втором этапе необходимо проанализировать еще шесть клеток в 2. Хромосомы человека 71 дополнение к первоначальным 11. Если не найдено второй аномальной клетки с такой же аберрацией, первая должна рассматриваться как артефакт. Если найдена вторая клетка, третью слелует искать в выборке объемом в 23 клетки в т. л.
Усовершенствованный метод предложен Хуком (Ашег.У. Ншв. С<епс!. 29, 94 — 97, !977). В клинической практике часто исследуют значительно болыпее число клеток, так как моэанцнзм должен быть исключен с большой достоверностью, а также потому, что в некоторых случаях желательно обнаружить моэаицнзм с очень малой пропорцней аномальных клеток. 2.2.2. Синдромы, свизянные са структурными аномалиями аутаеам 2.2.2ой Кариотипь< и клинические синдромы Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у всех, то исключения могли бы представлять большой интерес, Так как риск мейотического нерасхождения, как уже тогда было известно, увеличивается с возрастом матери и поскольку единичное нерасхождение должно вести к появлению только одного пораженного потомка, исключения следовало искать среди пораженных детей молодых матерей, а также в семьях с двумя или более больными.
Поланн и сотр. (1960) [479) нссэелоналн трех таких больных с синдромом Дауна. У одной левочки, первого реоенка 21-летней матери и 23-летнего отца, онн обнаружнлн 46 хромосом. Было найдено четыре хромосомы группы О. Однако одна хромосома нз группы Р имела удлиненное короткое плечо. Авторы предположили, что дополнительная хромосома 21 была транслоцнрована на короткое плечо О-хромосомы. Очень скоро это прелположение подтвердилось прн исследовании семейных случаев. Две здоровые матери грех больных с синдромом Дауна и нх обшая бабка имели только 45 хромосом н только 3 стандартные хромосомы < руппы О. Однако одна нз хромосом группы О (исследователи предположили, по это хромосома ! 5) имела удлиненное короткое плечо.
Если это плечо содержит материал отсутствующей хромосомы 21, то<да карвотнп этих женщин является сбалансированным, т.е. весь генети- ческий материал диплондного набора присутствует. С другой стороны, у некоторых нз нх потомков имеется хромосома с транслокацней, включающей большую часть материала хромосомы 21. Фактически у таких детей имеется трисомня 21 и возникает синдром Дауна, несмотря на то что формально число хромосом у них стандартное. Такой кариотнп является несбалансированным.
Примерно в то же время была описана первая транслокацня О/О [3543. Вскоре после этого прн исследовании первого мейотнческого деления у гетерознготного носителя сбалансированной транслокацнн был обнаружен трнвалент, т.е. фигура, состоящая из грех хромосом, и это послужило четким доказательством того, чэо нестандартная хромосома, обнаруженная в этих семьях, действительно несет транслокацню [373). Частота траислока<)ионнога синдрома Дауна. Транслокация при синдроме Дауна объясняет много семейных случаев, но не все.
Стандартная трисомия 21 может повторно возникать в одной и той же семье, указывая на наличие у родителей какнх-то конституциональных факторов, предрасполагающих к нерасхождению, или мозаицизму (разд. 5.1.2). В табл. 2.3 приведены данные о частоте транслокационных случаев (наследуемых и спорадических) среди больных с синдромом Дауна для двух групп матерей: молодых н пожилых. Большинство случаев характеризуется описанными выше транслокациями Р)'!л и С)'Сл. Существует, однако, небольшое число реципрокных транслокаций, в которые вовлекаются другие — неакроцентрические хромосомы.
Деталъное обсуждение различных структурных аберраций целесообразно предварить замечаниями относительно механизмов их образования. Пробелы и разрывы. Необходимым условием возникновения структурной хромосомной перестройки любого типа является наличие в хромосоме разрыва. Если исходить из того, что ДНК представляет собой единую длинную нить, проходящую через всю хромосому, хромосомный разрыв предполагает и разрыв сахаро-фосфатного остова ДНК. В световом микроскопе бывает трудно отличить хромосомный разрыв от ахроматической (неокрашенной) области, называемой пробелом.
72 2. Хромосомы человека Таблина 2.3. Часз ага транслокапий у истай с синлромом Дауна (443] Возраст мазари меньше 30 Вазрасз машрн больше 30 Число транслакапнй Числа транслакапнй Обшее числа баль- ных Общее числа бальных ра,|н<ели нс абслела- ааны спора- рзян- чс- скне уна- слала- лен- ные спа- ралн- че- скис ралнгели не обследованы уна- слела- аан- ные 1431 Всег'о 69 32 115 =- 8 04о', Пробел П робел нлн разрыв Рззрые Разрыв Эти пробелы могут отражать как истинные разрывы, так и участки локальной деспирализации.
Хромосомные разрывы часто учитывают при оценке мутационного процесса, поэтому необходимо прийти к соглашению относительно того, какие аберрации учитыва |ь как разрывы, а какие — как пробелы. Схема, положенная в основу одного из таких соглашений, представлена на рис. 2.3б.
Указанные в ней отличительные признаки достаточно строгие и, вероятно, занижают количество разрывов. Разрывы и пробелы могут возникать во время интер- фазы как до, так и после репликации ДНК. Если разрыв происходит до репликации, повреждение будет видно в последующей метафазе в обеих хроматидах (изохрома- Рис. 2,30. ОпРеделение хРомосомного пРобела и разрыва. Пробел отдельные сегменты не смещены, межлу ними может даже сохраниться связь. Если зта связь отсутствует, труппа решить, с чем мы имеем дело, с разрывом или пробелом. Дне правые хромосомы демонстрируют разрывы с разной локализацией отделившихся се<ментов.
(Сопг|езу ог 13<.Т.М. 8сйтоедетКп<Ш.) 1058 7 5 4 Всего 1б =!.51",'з тидный разрыв). Если событие произойдет после фазы репликации, поврежденной окажется только одна хроматида (хроматидный разрыв). Различные типы разрывов и пробелов представлены на рис. 2.37. Судьба повреэ<еденпых .хромо< ом. Разрыв, происходящий в любом районе хромосомы и не затрагивающий центромеры, приводит к появлению укороченной хромосомы с центромерой и ацентрнчсского фрагмента. Такой фрагмент иногда может формировать маленькое кольцо, но, будучи лишенным центромеры, чаще всего теряется в последуюшем митозе.
Таким образом, разрыв хромосомы часто приводит к появлению клетки, лишенной хромосомного сегмента. В некоторых случаях, однако, целостность хромосомы, имеюшей разрывы в двух точках, восстанавливается ферментами репарации. Механизмы такого воссоединения концов в настоящее время известны (456]. Если концы хромосомных фрагмс|пов воссоединятся друг с другом удачно, то и хромосома,' и клетка будут снова интакгными.
Действительно, исследования при заболеваниях, связанных с недостаточностью репаративных ферментов, показывают, что подобные события могут происходить многократно во многих тканях. В других случаях концы хромосомных фра|ментов могут воссоединиться в точках разрыва других хромосом как гомологичных, так и негомологичных (при условии, что два разрыва происходят в пределах относительно короткого отрезка времени н достаточно близко дру|' от дру- 2. Хромосомы человека 73 зроберобелы. вдпые Мвк- [212). Ь т Ь Ь 16 11 1 Рвс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
