Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 30
Текст из файла (страница 30)
Донором метильной группы являетсяN5,N10-метилен-ТГФК.Строение и обмен нуклеотидов158Восстановление дигидрофолиевой кислоты до N5N10-метилен-ТГФК происходит приучастии двух ферментов – дигидрофолатредуктазы и серин-оксиметилтрансферазы (см"Пути использования серина и глицина").Так как в этой реакции участвует фолиевая кислота, то ее дефицит тормозит образование ТМФ, что приводит к снижению синтеза ДНК в быстроделящихся клетках– костного мозга, эпителиальных тканей, тканях эмбриона.Побочные эффекты сульфаниламидов также связаны с замедлением синтеза ДНК.РЕГУЛЯЦ ИЯСИНТ ЕЗ А П ИР ИМИД ИНО ВФизиологическая регуляцияРегуляция синтеза пиримидинов происходит по механизму обратной отрицательнойсвязи, т.е.
продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса.Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФ и ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу.Синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидамиАМФ и ГМФ.Тимидилатдифосфат (ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ ферментомФРДФ-синтетазой (см "Синтез пуриновых оснований и нуклеотидов"), который используетсякак при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.Лекарственная регуляцияИсключительная роль тимидилатсинтазы в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ее ингибиторов для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие,блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминоваясмерть").Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действияопределяется превращением в 5-фтор-производные dУМФ и dУТФ, конкурентно ингибирующих фермент тимидилатсинтазу, что ведет к блокированию репликации ДНК.Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофолатредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.biokhimija.ruТимин О.А.
Лекции по общей биохимии (2020г)Р АСП АД159П ИР ИМИД ИНОВЫХ ОСНО ВАНИЙРаспад пиримидиновых нуклеотидов происходит в ряде реакций:1. Отщепление 5'-фосфатной группы от ЦМФ, УМФ и ТМФ фермент 5'-нуклеотидаза.2. Окислительное дезаминирование цитидина – аденозин-дезаминаза.3. Дерибозилирование уридина и тимидина – нуклеозид-фосфорилаза.4. Восстановление урацила и тимина – дегидрогеназа.5. Гидролитическое расщепление пиримидинового кольца дигидропиримидиназой.6. Отщепление аммиака и углекислого газа.7. Вовлечение -аминокислот в реакции трансаминирования, изомеризации и далее в ЦТК.РЕУТ ИЛИЗ АЦ ИЯП ИР ИМИД И НО ВЫ Х ОСНОВ АНИ ЙРеутилизация пиримидиновых оснований сводится к повторному использованию пиримидиновых нуклеозидов. Свободные основания реутилизироваться не способны.
Источникомфосфатной группы является АТФ.Строение и обмен нуклеотидов160biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)161Н АР У Ш Е Н И Е О Б М Е Н АПИРИМИДИНОВЫХ ОСНОВ АНИЙ -А МИ Н ОИЗ ОБУТИ Р А ТА ЦИД УР И ЯТак как продукты катаболизма пиримидинов хорошо растворимы, то они хорошо выводятся с мочой и клинические симптомы патологий слабо выражены.Примером подобного нарушения является -аминоизобутиратацидурия, при которомимеется дефект соответствующей трансаминазы. Заболевание протекает бессимптомно ивстречается, в основном, у японцев и китайцев (около 25%).О Р ОТА ТА ЦИ Д УРИ ЯОротатацидурия (или оранжевая кристаллоурия) может быть наследственной и приобретенной.Наследственная формаНаследственная форма оротатацидурии весьма редка связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидилдекарбоксилазы, так как эти ферментыявляются двумя активными центрами одного белка.
Заболевание проявляется на втором полугодии жизни гипохромной мегалобластической анемией, лейкопенией, отставанием умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты. Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты. При отсутствиилечения гибель наступает в первые годы жизни.Однако, так как первопричиной заболевания является "пиримидиновый голод", егоможно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно неопасаясь передозировки.Приобретенная формаЭта более частая форма оротатацидурии может наблюдаться:o при дефекте каких-либо ферментов синтеза мочевины, кроме карбамоилфосфат-синтетазы. При этом карбамоилфосфат митохондрий (в норме используемый для образованиямочевины) выходит из них и используется для избыточного синтеза оротовой кислоты.Заболевание обычно сопровождается гипераммониемией.o при лечении подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид, являющийся ингибитором оротатдекарбоксилазы, что опять же ведет к накоплениюоротата.Н У К Л Е О З И Д Ы И Н У К Л Е О Т И Д Ы К АКЛ Е К АР С Т В Е Н Н Ы Е П Р Е П АР АТ ЫАзотистое основание аллопуринол используется при лечении подагры, при мочекаменной болезни и синдроме Леша-Нихана.Лечебный эффект ряда антивирусных препаратов основан на их строении – они являются производными азотистых оснований и нуклеозидов.
Механизм действия различных нуклеозидов основан на их фосфорилировании в зараженных вирусом клетках с превращением внуклеотиды, в конкуренции с обычными нуклеотидами за встраивание в вирусные нуклеиновые кислоты, что останавливает размножение вируса.М АТ Р ИЧ Н Ы Е Б ИО С И НТ ЕЗ ЫОсновной фигурой матричных биосинтезов являются нуклеиновые кислоты. Они представляют собой полимерные молекулы, в состав которых входят азотистые основания пятитипов, пентозы двух типов и остатки фосфорной кислоты.Азотистые основания в нуклеиновых кислотах могут быть пуриновыми (аденин, гуанин)и пиримидиновыми (цитозин, урацил, тимин).В зависимости от строения углевода выделяют рибонуклеиновые кислоты – содержатрибозу (РНК), и дезоксирибонуклеиновые кислоты – содержат дезоксирибозу (ДНК).ОСНОВНО ЙПОСТ УЛ АТ МО ЛЕКУЛ ЯР НО Й Б ИО ЛОГ И ИВ подавляющем большинстве случаев передача наследственной информации от материнской клетки к дочерней осуществляется при помощи ДНК (репликация).
Для использования генетической информации самой клеткой необходимы РНК, образуемые на матрице ДНК(транскрипция). Далее РНК непосредственно участвуют на всех этапах синтеза белковых молекул (трансляция), обеспечивающих структуру и деятельность клетки.На вышесказанном основана центральная догма молекулярной биологии, согласнокоторой перенос генетической информации осуществляется только от нуклеиновой кислоты(ДНК и РНК). Получателем информации может быть другая нуклеиновая кислота (ДНК илиРНК) и белок.СТРОЕНИЕ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТС ТР ОЕ Н И ЕДЕ З ОК С ИР И БОН УК ЛЕ ИН ОВ ОЙ К И С ЛОТЫДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) представляет собой двухцепочечную молекулу,в каждой цепи мономерами выступают дезоксирибонуклеотиды – dАМФ, dГМФ, dЦМФ,dТМФ. Нуклеотиды связаны между собой через фосфатные мостики между 3' и 5' атомамиуглерода соседних дезоксирибоз.
Сахарофосфатный остов в ДНК заряжен отрицательно благодаря заряду фосфатных групп. В то же время пуриновые и пиримидиновые основания гидрофобны.Цепи ДНК обладают направленностью, т.е. имеют 3'-конец и 5'-конец, цепи антипараллельны, т.е. направлены в разные стороны. Имеется комплементарность азотистых оснований:аденин комплементарен тимину (А=Т), гуанин комплементарен цитозину (ГЦ).biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)С ТР ОЕ Н И Е163Х Р ОМА ТИН АДНК – наиболее важная часть хромосом: две двухцепочечные молекулы ДНК образуютодну хромосому.
Наиболее хорошо хромосомы видны перед митозом и во время него. В покоящихся клетках хромосомный материал выглядит нечетко и распределен по всему ядру. В таком состоянии он получил название "хроматин". В составе хроматина выделяют 60% белка(гистоны и кислые белки), 35% ДНК и около 5% РНК.Хроматин уложен в виде сферических частиц – нуклеосом, соединенных друг с другомнитью ДНК. Нуклеосома представляет собой комплекс участка молекулы ДНК и восьми молекул гистонов. В составе нуклеосомы находятся по 2 молекулы гистонов Н2, Н2, Н3, Н4.Нить ДНК, последовательно контактируя с гистонами Н2, Н2, Н4, Н3, Н3, Н4, Н2, Н2,наматывается на гистоновое ядро, которое "маскирует" 146 пар оснований ДНК. Гистон Н1связывается с нуклеосомой на участке входа и выхода ДНК, "склеивая" 2 оборота и "маскируя"еще 20 пар оснований.
Таким образом, с помощью одной нуклеосомы замаскировано 166 пароснований.Кроме нуклеосом, в ядре присутствуют еще 2 уровня укладки ДНК: фибриллы диаметром 10 нм, состоящие из цепочки нуклеосом, и волокна, диаметром 30 нм, образующиеся призакручивании фибрилл в суперспираль. На виток такой спирали приходится 6-7 нуклеосом.Матричные биосинтезы164Участок ДНК между нуклеосомами называется спейсерным (англ: space – пространство), егодлина варьирует в зависимости от вида организма и типа клеток. У человека она составляетоколо 50 пар нуклеотидов.Благодаря наличию нуклеосом достигается уменьшение размеров хромосомы в 7 раз, далее происходит укладка в суперспираль фибриллы и „суперсуперспираль" волокна.С ТР ОЕ Н И ЕР И БОН УК ЛЕ И Н ОВ ЫХ К И С ЛОТРибонуклеиновая кислота (РНК) представляет собой последовательность рибонуклеозидмонофосфатов – АМФ, ГМФ, ЦМФ, УМФ, связанных друг с другом 5'-3'-фосфодиэфирными связями.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
