Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 29
Текст из файла (страница 29)
Лекции по общей биохимии (2020г)Р АСП АД151ПУР ИНОВЫХ НУ КЛЕОТ ИДОВНаиболее активно катаболизм пуринов идет в печени, тонком кишечнике (пищевые пурины) и почках. Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий:1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза.2. Гидролитическое отщепление аминогрупы от С6 в аденозине – фермент дезаминаза.
Образуется инозин.3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованиемгуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза.4. Окисление С2 пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (ферментксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.5. Окисление С8 в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза.Конечным продуктом распада пуринов мочевая кислота является у человека, приматов, большинства млекопитающих и птиц.
У остальных живых организмов мочевая кислота превращается в аллантоин.Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушаетсямикрофлорой до CO2 и воды. Остальная часть удаляется через почки.РЕУТ ИЛИЗ АЦ ИЯПУР ИНОВЫ Х О СНО ВАНИЙРеутилизация пуриновых оснований – это процесс повторного их использования. Он особенно актуален в быстрорастущих тканях (эмбриональная, регенерирующая, опухолевая), когда активно идет процесс синтеза нуклеиновых кислот и недопустима потеря их предшественников.Сущность реутилизации заключается в присоединении к аденину, гуанину или гипоксантину рибозо-5-фосфата и образовании АМФ, ГМФ или ИМФ. Эту реакцию осуществляют соответствующие трансферазы.
Наиболее характерным примером является реутилизация гипоксантина и гуанина под влиянием фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы. В качестве источника рибозo-5-фосфата используется фосфорибозилдифосфат.Строение и обмен нуклеотидов152biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)153Н АР У Ш Е Н И Е О Б М Е Н А П У Р И Н О В Ы Х О С Н О В АН И ЙСамым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевойкислоты с развитием гиперурикемии. В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:1. Появление тофусов – отложение кристаллов мочевой кислоты в мелких суставах ног и рук,в сухожилиях, хрящах, коже.2.
Нефропатии с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.3. Подагра.П ОД А Г РАКогда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры(греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Растворимостьуратов в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой, образуятофусы (греч. tophus – пористый камень, туф).
Накапливающиеся в межклеточном веществеураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновоекольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизмапуринов:o увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,o уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-заэтого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза.
В результате возрастает количество разрушающихся пуринов иодновременно повышается их образование.Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагройстрадает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин иженщин составляет 20 : 1.Основы леченияДиета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащихмного пуриновых оснований – кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино,пиво. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л всутки.К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последнийостается прочно связанным с активным центромфермента и ингибирует его.
Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается вмочевую кислоту и, поскольку гипоксантин иксантин лучше растворимы в воде, они более легко выводятся из организма с мочой.Строение и обмен нуклеотидов154М ОЧЕ К А МЕ Н Н А ЯБОЛЕ ЗН ЬМочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводящих путях.Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.
Наиболее часто они представлены в дистальных канальцах и собирательныхтрубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является усиление кислотности мочи.При пониженном рН мочи ураты переходят в менее растворимую форму (кетоформу) икристаллизуются в почечных канальцах. Возрастает образование уратных камней при закислении мочи, что происходит при различных патологиях (см "Кислотно-основное состояние").Также рН мочи снижается при избыточном питании мясопродуктами, которые содержат большое количество неорганических кислот, аминокислот и нуклеиновых кислот, и это делает такую пищу "кислой" и усугубляет процесс.Основы леченияТак же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола.
В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевойкислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.С И Н Д Р ОМ Л Е ША -Н ИХ А НАБолезнь Леша-Нихана – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантингуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновыхоснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой, частота 1:300000.
Впервые егоописали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевойкислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого годажизни симптомы драматически нарастают, развивается нарушение координации движений,хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболеванияпроявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремлениедетей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей.Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола.
Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)biokhimija.ru155ПИРИМ ИДИНОВЫ Е НУКЛЕОТИДЫСТРОЕНИЕП ИР ИМИД ИНО ВЫ Х ОСНО ВАНИЙ И НУК ЛЕОТ ИДО ВК пиримидиновым азотистым основаниям относят тимин, цитозин и урацил.На основе азотистых оснований синтезируются нуклеозиды, представляющие собойкомбинацию азотистого основания и рибозы (или дезоксирибозы).Присоединением одного, двух или трех остатков фосфорной кислоты к нуклеозиду достигается образование соответственно нуклеозид(моно-, ди-, три)фосфатов.С ИНТ ЕЗП ИР ИМИД ИНОВЫХ О СНО ВАНИЙ И НУ КЛЕОТ ИДОВСинтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма.
В реакцияхсинтеза участвует глутамин, СО2, аспартат, затрачивается 2 молекулы АТФ.Условно можно выделить этапы синтеза:1. Образование карбамоилфосфата, эта реакция идет в цитозоле. Источником аминогруппывыступает глутамин.Строение и обмен нуклеотидов1562. Образование пиримидинового кольца после присоединения аспарагиновой кислоты и реакции дегидратации.
Первым пиримидиновым основанием является оротовая кислота.3. Синтез оротидилмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты (УМФ). В реакции сфосфорибозилдифосфатом (ФРДФ) к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфати образуется оротидилмонофосфат, непосредственный предшественник УМФ.4. Синтез УТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ.5.
Синтез ЦТФ происходит из УТФ с затратой энергии АТФ при участии глутамина, являющегося источником NH2-группы.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)157СИНТЕЗ ДЕЗОКСИРИБОНУ КЛЕОТИДОВОсобенностью обмена пуринов и пиримидинов является то, что они могут образовыватьне только рибонуклеотиды, но и дезоксирибонуклеотиды. Дезоксирибонуклеотидтрифосфатынеобходимы клетке для синтеза ДНК. Их образование протекает в три реакции:1. В начале процесса происходит дефосфорилирование рибонуклеозидтрифосфатов с образованием АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ.2.
Далее фермент рибонуклеотид-редуктаза восстанавливает АДФ, ГДФ, ЦДФ, УДФ додезоксирибонуклеозиддифосфатов dАДФ, dГДФ, dЦДФ, dУДФ. Донором водорода для восстановления рибозы является белок тиоредоксин, его SH-группы окисляются кислородом рибозы и образуется вода. Последующее восстановление тиоредоксина в рабочее состояниеобеспечивается за счет НАДФН.3. После образования dАДФ, dГДФ, dЦДФ фосфорилируются, а dУДФ используется длясинтеза тимидилового нуклеотида.С ИНТ ЕЗТ И М И Д И Л Т Р И ФО С Ф АТ АТри дезоксинуклеотида – dАТФ, dГТФ, dЦТФ сразу после синтеза используются длясинтеза ДНК. Однако известно, что в составе ДНК нет уридиловых нуклеотидов, поэтомуdУДФ не превращается в dУТФ, а идет на образование тимидилового нуклеотида. Участие вэтом принимает фермент тимидилатсинтаза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
