Тимин О.А. Лекции по общей биохимии2020 (832729), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Гетерозиготная форма (примерно 1 на 150 человек в популяции)часто связана с нормальным базальным уровнем гомоцистеина, и пока не ясно, связана ли гетерозиготность с дополнительным риском сосудистых осложнений.o чаще причиной гипергомоцистеинемии является гомозиготный дефицит метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (пиридоксинрезистентная форма), при которой ферментимеет половиную активность от нормы.В белой популяции 10-13% людей являются гомозиготами по этой мутации, и при недостаточном потреблении фолата у них примерно на 50% повышается уровень общего гомоцистеина.o нарушенная активность метионинсинтазы.
Описано всего несколько случаев такого дефекта. Предполагается, что дефектным является фермент кобаламин-редуктаза, работакоторого предшествует образованию дезоксиаденозилкобаламина и метилкобаламина,т.к. одновременно наблюдается повышение концентрации метилмалоновой кислоты(симптом дефицита витамина B12).Патогенез. Гомоцистеин, растворенный в плазме, провоцирует свободнорадикальноеокисление липидов в липопротеинах крови и тем самым их задержку в крови, ускоряет агрегацию тромбоцитов, вызывает повреждение эндотелия сосудов.Сопутствующие заболевания.
Гомоцистеинемия считается независимым факторомриска и обнаруживается в 30% случаев атеросклероза, тромбозов, ишемической болезнисердца. Она выявляется при болезни Альцгеймера, нарушениях беременности – невынашивание, мертворождения.Основы лечения. При дефекте цистатионин-синтазы применяется лечение витаминомВ6 в дозе 250-500 мг/день. При дефекте метилен-тетрагидрофолат-редуктазы уровень гомоцистеина может быть снижен благодаря употреблению фолиевой кислоты по 5 мг/день. Витамин В12 оказывает положительное влияние.Одновременно назначается диета со сниженным содержанием метионина, что достигается специальным подбором продуктов, бедных этой аминокислотой.О Б М Е Н Ф Е Н И Л АЛ АН И Н А И Т И Р О З И Н АВ организме фенилаланин используется только в синтезе белков.
Весь неиспользованный запас аминокислоты превращается в тирозин. Тирозин, кроме синтеза белков, необходимдля синтеза тиреоидных гормонов, катехоламинов и пигментов.Обмен отдельных аминокислотКАТ АБО ЛИЗ М134ФЕ НИЛ АЛ АНИ Н А И ЕГО НАРУШЕ НИЯФенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных необладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, чтоосновной путь превращения фенилаланина начинается с реакции гидроксилирования с образованием тирозина.Ф Е Н И ЛК Е ТОН УР И Я I ( К ЛА С С И ЧЕ С КА Я )По Mc Kusick выделяется несколько типов фенилкетонурии: классическая (1 типа), вариантная (2 типа), 3 типа и материнская.Фенилкетонурия 1 типа является наиболее распространенной аминоацидопатией.
Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000, однако значительно варьирует в зависимости от популяции: от1:4560 в Ирландии, до 1:100000 в Японии.biokhimija.ruТимин О.А. Лекции по общей биохимии (2020г)135Этиология. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией, которая вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин.
Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе.Патогенез. В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности:o значительное накопление в тканях и жидкостях больного организма фенилаланина и егопроизводных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная), фенилуксусная,гиппуровая кислоты, фенилэтиламин, фенилацетилглютамин) и вызванный ими ацидоз,o прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланином активности ряда ферментов, в томчисле пируваткиназы (окисление глюкозы), тирозиназы (синтез меланина), тирозин-гидроксилазы (синтез катехоламинов) и нарушение синтеза моноаминовых нейромедиаторов – тирамина, октопамина,o нарушение синтеза серотонина, т.к.
фенилаланин-4-монооксигеназа одновременно осуществляет гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественникасеротонинаo нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных.Клиническая картина. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым.Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес.Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениямиболезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, плаксивость, также отмечаютсясрыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), судороги.Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий.Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии.Основы лечения.
Вовремя начатое лечение (диетотерапия) обеспечивает хороший клинический эффект, нормальную продолжительность жизни.Единственным методом лечения является диетотерапия – исключение из питания больного высокобелковых продуктов питания с высоким количеством фенилаланина (мясо, рыба,яйцо, молоко, крупы). Вместо натурального белка используют специальные гидролизатыбелка, частично или полностью лишенные фенилаланина.Строгое ограничение белков животного происхождения требуется (по разным данным)на протяжении первых 2-3 лет жизни или как минимум до 6 лет, 5-10 лет, или до периодаполового созревания.
Во время беременности больные женщины должны возвращаться к диете, чтобы не допустить развития у ребенка умственной отсталости.Больные нуждаются в дополнительном введении витаминов, особенно группы В, минеральных веществ и микроэлементов.Ф Е Н И ЛК Е ТОН УР И Я IIЭтиология. Аутосомно-рецессивный дефект дигидробиоптеринредуктазы.Патогенез. В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилаз фенилаланина и триптофана.
Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин,триптофана в 5-гидрокситриптофан.Патогенез. Отмечается снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах и цереброспинальной жидкости. Это объясняется тесной взаимосвязью обмена фолатов и биоптерина, в частности участием дигидробиоптеринредуктазы в метаболизме тетрагидрофолиевойкислоты.Обмен отдельных аминокислот136Клиническая картина. В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, сухожильная гиперрефлексия, мышечная дистония и гипотония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движенияголовы, лица или конечностей), спастический тетрапарез.Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в 2-З-летнем возрасте.Появление клинической симптоматики, как правило, развивается в начале второго полугодияжизни, несмотря на диетотерапию.Основы лечения.
В отличие от классической формы этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище. Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофаминаи серотонина.Ф Е Н И ЛК Е ТОН УР И Я IIIЭтиология.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин-трифосфата.Патогенез. Ключевую роль в патогенезе играет нарушение синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУII.Клиническая картина. Неврологические нарушения, в частности мышечная гипотонияи задержка двигательного развития, появляются раньше, чем при классической ФКУ.
Дажепри адекватном снижении уровня фенилаланина в крови с помощью диеты, нарастание клинической симптоматики не прекращается. В отличие от больных ФКУ-II у этих больных судорог не отмечается (причина не ясна).Основы лечения. Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина. Диета неэффективна.Д Р УГ ИЕВ А РИ А Н ТЫФКУТакже известны другие формы атипичной ФКУ, связанные с дефицитом тетрагидробиоптерина.Недостаточность гуанозинтрифосфат-циклогидролазы описана по крайней мере упяти больных.
Этот фермент катализирует первую ступень синтеза тетрагидробиоптерина изГТФ и при его дефиците в моче обнаруживается крайне низкая концентрация всех птеринов.М А ТЕ Р ИН С КА Я ФКУЭтиология. Появление умственной отсталости среди потомства женщин с ФКУ, не соблюдающих диету в зрелом возрасте, получило наименование материнской ФКУ.Патогенез.
Патогенез патологии мало изучен, однако предполагается, что он сходен спатогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. И в связи с накоплением этой аминокислоты в плаценте, ее содержание в организме плода оказывается выше, чем у матери. Тем не менее, прямое токсическоедействие фенилаланина точно не подтверждено.ОБ МЕ НТ ИРОЗ ИНА И ЕГО НАРУШЕНИЯТирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормоновнадпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов нейро-, эу- и феомеланинов.biokhimija.ruТимин О.А.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
