CBRR4319 (677288), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет

собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний

печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи,

причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи

в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный

холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс-

тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв-

ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах

с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде-

ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид-

роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис-

лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации

желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в

качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и

гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро-

ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и

6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе

(1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные

концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован-

ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут

разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме-

нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на-

рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис-

лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри-

мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Это одна из сложных интегральных метаболических функций

печени. Желчь - это и экскреторный и секреторный продукт пе-

чени, в состав которого входят вещества, являющиеся одновре-

менно баластными и даже токсичными для организма метаболита-

ми, подлежащими удалению из организма, и вещества, активно

участвующие в ряде физиологических процессов пищеварения в

кишечнике, которые способствуют ращеплению и всасыванию пи-

щевых веществ.

Нормальная желчь состоит из желчных кислот, холестерои-

на, фосфолипидов, билирубина, белков, минеральных ионов и

воды. Основные инградиенты гидрофобны и становятся гидрофиль-

ными лишь в виде сложного макромалекулярного комплекса -

желчной мицеллы. Конечный продукт желчеобразования - желчь

состоит из дух фракций: первичной - печеночно-клеточной и

вторичной - протоковой желчи.

ПИГМЕНТНЫЙ ОБМЕН

При физиологических условиях концентрация билирубина в

плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если

уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50

мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи

склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге-

моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка-

талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного

освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс-

твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес-

кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз-

действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование

а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует

на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря

этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении

монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля

происходит восстановление центрального метинового кольца би-

ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента

(микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а

также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют

образование билирубина из гема, в форме ферментативного

комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би-

ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин

(рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина

билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю-

куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети-

кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование

билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин-

диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой

(рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из

билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно-

го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере-

нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони-

да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-

рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством

глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает

водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема

билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо-

лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис-

лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству

внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери-

чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то

есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный

билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки-

шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от

400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина

IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством

такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый

фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку-

лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит-

ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации

с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме-

ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш-

ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом,

находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори-

мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью

переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой

фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били-

рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль-

нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии

невозможно.

Количественно ежедневно у взрослых образуется около

250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав-

ным источником образования билирубина является гем гемогло-

бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз-

никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн-

дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос-

тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат

микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми-

тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог-

лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат

источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-

патоциты воспринимают компоненты гема для образования били-

рубина.

Транспорт билирубина

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро-

новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный

с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно-

вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс-

твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об-

разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе

не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не-

большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с

мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину-

рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное

связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо-

лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь-

ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об-

наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс,

объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме

сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного

билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не

наблюдается.

Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое

сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не-

конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен-

ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не-

конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух

других местах с незначительным сродством.Из мест связывания

с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес-

няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва-

ния с более высоким связыванием посредством медикаментов,

таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти-

ревматики.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми-

ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с

глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается

синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру-

бина производится рецепторными белками (5) и соответствует

кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би-

лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-

ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто-

роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури-

руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После транспорта билирубина через плазматическую мембра-

ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт-

ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном

с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа-

тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из

плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере-

водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт-

рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую-

щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами

билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина

возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным

поглощением билирубина.В небольшой части также возможна

внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк-

сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе

можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю-

даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина

в плазме.

После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин,

вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану

канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый

зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку-

рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного

канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем,

секреция билирубина посредством мембран желчного канальца

при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой

шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер-

нируются посредством другой транспортной системы мембран

желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби-

на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной

системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро-

ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се-

цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя

желчные кислоты используют другую транспортную систему, по

сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного

канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме

смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо-

лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-

мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в

норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе-

чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка-

наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро-

ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час-

тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при

хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку-

ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и

гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой

кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин

Характеристики

Список файлов реферата