CBRR4319 (677288), страница 10

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 10)

- 57 -

конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе-

ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе-

чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак-

тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два

других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный

билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос-

татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг-

лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности

этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м

и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован-

ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере-

ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный

должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро-

нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза

только через несколько дней после рождения обнаруживает пол-

ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас-

тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре-

менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением

неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и,

таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити-

ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от-

сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор-

мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об

изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом,

об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро-

нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече-

ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с

чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу-

ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво-

ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что,

как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в

- 58 -

течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от

типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру-

бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше-

ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело;

концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат

между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс-

твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами

вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо-

жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина

в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОБМЕННЫЕ ГЕПАТОЗЫ

(ферментопатические гипербилирубиненемии)

Наследственные печеночные нарушения секреции

конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции

в печени для конъюгированного билирубина относятся:

1. синдром Дабин-Джонса;

2. синдром Ротора.

Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту-

ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес-

ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби-

ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного

пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена

отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в

незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент

обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад-

реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре-

налина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в

пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация

билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85

мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием

конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро-

ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного

- 59 -

билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в

плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или

уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).

Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени,

как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро-

ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче-

ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных

также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави-

ло, желчный пузырь не виден (36).

По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били-

рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в

желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер-

вичный дефект транспорта органических анионов в области

мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных

белков.

Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту-

рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон-

центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском

возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи-

вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу-

ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-

сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с

помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно

введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,

но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф-

лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения

бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции

красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко-

торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется

аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог-

лощения билирубина и других органических анионов.

СИНДРОМ ЖИЛЬБЕРА

Болезнь передается по аутосомно-доминантному типу.

Мужчины болеют чаще в 2-4 раза, чем женщины. В патогенезе

заболевания играют роль:

1. Нарушение транспортной функции белков, доставляющих неп-

рямой билирубин к гладкой эндоплазматической сети гепато-

- 60 -

цитов. К ним относятся глютатионтрансфераза, протеины Х и

У.

2. Снижение функции глюкуронилтрансферазы.

3. Некоторое снижение экскреции прямого билирубина из гепа-

тоцита.

Клинические варианты синдрома Жильбера:

1. Синдром Мейленграхта - гипербилирубинемия, возникающая в

период полового созревания.

2. Синдром Калька - гипербилирубинемия, возникающая после

перенесенного вирусного гепатита.

СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАДЖАРА

Возникает у лиц с наследственным недостатком глюкуро-

нилтрансферазы. При этом наблюдается нарушение преобразова-

ния в гепатоцитах других субстратов: кортикостероидов, сали-

цилатов и других.

Известны два типа заболевания:

1. Аутосомно-рецессивная передача, резкое ограничение били-

рубина в желчи, билирубинемия достигает огромных разме-

ров, что может привести к развитию ядерной желтухи.

По-видимому, процесс глюкуронизации отсутствует пол-

ностью.

2. Аутосомно-доминантная передача, почти нормальное содержа-

ние билирубина в желчи, относительно невысокая билируби-

немия. По-видимому, гепатоциты не способны присоединять

вторую молекулу глукуроновой кислоты к моноглюкуронид-би-

лирубину.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной

желтухе

При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен-

химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму-

щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин,

хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос-

кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги-

рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина

в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается,

- 61 -

вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией

конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем

механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи,

вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор-

ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр-

ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо-

лестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе

(внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть

вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль,

воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч-

ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между

сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением

щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных

кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина

и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии

печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделе-

ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про-

ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole-

dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный

билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру-

бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били-

рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет

место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев

посредством обратного потока в плазму. При более длительной

задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению

поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в

плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается

только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в

сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии

- 62 -

компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место,

например, при выраженном метастазировании печени, при скле-

розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч-

ных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни-

кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на-

рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло-

гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может

быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог-

лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих

в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут-

рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ-

югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз-

мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и

причины их весьма многообразны.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину

внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин-

дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс-

твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят

посредством изменения состава липидных мембран через повреж-

дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо-

лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-

зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди-

вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха-

рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103

мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом

вызванного эстрогенами холестаза.

Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри-

печеночный холестаз беременности следует отличать от острого

ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос-

ложнение наступает в последнем триместре беременности и

очень часто заканчивается летально. При последнем заболева-

нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые

Характеристики

Список файлов реферата