CBRR4319 (677288), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты

экстрагирует с высокой эффективностью и выделяет с

желчью.Таким способом запас желчных кислот сохраняется пос-

редством кишечной экстракции и секреции в желчь

(рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (хо-

левая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного

холестерина.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в

7а-гидроксилировании холестерина при воздействии расположен-

ной в микросомах холестерин-7а-гидроксилазы.Это ферментатив-

ное 7а-гидроксилирование холестерина является шагом, опреде-

ляющим скорость биосинтеза желчных кислот, активность фер-

мента холестерин-7а-гидроксилазы регулируется количеством

желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной ве-

ны, посредством торможения по принципу обратной связи.После-

дующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи

от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес-

тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой

пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты

или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилиро-

вания посредством расположенной в эндоплазматическом ретику-

луме 12а-гидроксилазы происходит синтез холевой кислоты.Пос-

ле прохождения этого места разветвления в цитозоле происхо-

дит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в

3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стеро-

идном ядре заканчиваются, причем две гидроксигруппы являются

предступенями для хенодезоксихолевой кислоты или три гидрок-

сигруппы являются предступенями холевой кислоты в стероидном

ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях

после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные

кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали

биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъ-

югируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении

3:1.Возможно также сульфатирование (65), глюкуронирование

(2) и глюкозирование желчных кислот (55) в печени человека

(рис.34.9).При помощи этих конъюгаций повышается раствори-

мость желчных кислот.Выделяемые с желчью желчные кислоты в

кишечнике подвергаются, если они всасываются неизмененными,

дальнейшему метаболизму при помощи бактериальных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный

метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгирован-

ные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться

пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти

желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней

тонкой кишки значение рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения

рК для свободных неконъюгированных желчных кислот составляют

от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот

составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот

возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъ-

югированных желчных кислот, в особенности, полярных тау-

рин-конъюгированных желчных кислот и тригидроксилированных

желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и пос-

редством активного транспорта в терминальном отделе подв-

здошной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, под-

вергаются воздействию бактериальных ферментов.Под действием

этих ферментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоа-

гулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к

7а-дегидрогенизированию желчных кислот.Вследствие бактери-

ального 7а-дегидроксилирования из первичных желчных кислот,

холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохо-

левой кислоте, которая в печени превращается в третичную

желчную кислоту, уродезоксихолевую кислоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену.

Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исклю-

чительно кровью воротной вены переводятся в печень. В крови

желчные кислоты транспортируются главным образом с альбуми-

ном, а также будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных

кислот в крови воротной вены составляет 800 мкг/л (20

мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической

крови. После еды концентрация желчных кислот в крови ворот-

ной вены повышается от 2 до 6 раз.

Поглощение желчных кислот

или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусои-

дальной крови исключительно эффективно, поскольку при одно-

разовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстраги-

руется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных

кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зави-

симый от натрия транспорт, который определяется активностью

Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кинетикой Михаэлиса-Ментена.

При этом максимальная скорость поглощея (V 4max 0) печенью желч-

ных кислот больше, чем транспортный максимум (Т 4m 0) желчной

экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит

секреция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных

кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью пе-

реносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологи-

ческий внутриклеточный отрицательный мембранный потенциал

предоставляет необходимую силу для канальцевой экскреции ио-

нов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Ре-

цепторные и транспортные белки гепатоцитов для поглощения,

внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в

желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот,

холестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических

электролитов. Образование жнлчи производится посредством ге-

патоцитов, причем желчные канальцы изменяют концентрацию и

состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное обра-

зование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы

можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и

независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие по-

лучается из линейного соотношения между гепатоцитарной сек-

рецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты

больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток жел-

чи в желчные канальцы, так называемый независимый от желчных

кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около

11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль выделяемых желчных кис-

лот. Поскольку при интактной энтерогепатической циркуляции

выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в минуту, это

обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный поток

желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый

от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то

же время около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает

150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл

желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование

желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем

активного транспорта выделяют в качестве анионов через мемб-

рану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмоти-

ческого равновесия и для достижения электронейтральности в

желчный каналец поставляются вода и ионы натрия, через межк-

леточные "тесные соединения" в желчный каналец

(см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные ка-

нальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но

не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот кана-

ликулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи

опосредуемого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется

фенобарбиталом. Он примерно равен зависимому от желчных кис-

лот каналикулярному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция не-

органических электролитов и воды, причем гормон секретин от-

ветственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного пото-

ка желчи относится к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот

при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты

выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ-

ций происходят клинические последствия, причем при заболева-

ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис-

лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте-

за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к

нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены

при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается

уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения

активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в

печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты

приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир-

розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование

холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше-

но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа-

са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез

хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий

запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой

кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса

желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных

кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре-

зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по

этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота

(недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д),

нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и

таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя-

желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже-

на, так что определение скорости этой конъюгации предлага-

лось в качестве прогностического теста для течения острого

гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо-

леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль-

фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими

повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым

лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования,

ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе

печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере-

ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в

ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также

билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро-

вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у

человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч-

ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных

кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече-

ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37).

Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво-

дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро-

растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста-

точности.

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях

печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс-

трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных

желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован-

ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях

печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор-

тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ-

ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и

вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет

место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это

явление используется в диагностических целях, поскольку по-

Характеристики

Список файлов реферата