1625913344-8903f4a71ad640872a209e228a3a0bd4 (531148), страница 93

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 93)

7) выработался иноймеханизм компенсации дозы генов Х-хромосомы, которая различа­ется у самцов и самок. Активность ферментов, кодируемых генамиХ-хромосомы, у них одинакова в пересчете на клетку или организм,но она в два раза выше у самцов в пересчете на одну Х-хромосому,чем у самок. При этом у дрозофилы Х-хромосома не инактивирует­ся.

Если ген из Х-хромосомы транслоцировать на аутосому, то эф­фект дозовой компенсации сохраняется. При переносе генов с ауто­сом на Х-хромосому аутосомные гены по типу компенсации дозыне регулируются. Следовательно, регулируется не активность всейХ-хромосомы, а активность каждого ее гена.Явление дозовой компенсации объясняется двояко. Одно объяс­нение связывает наблюдаемые эффекты с наличием гипотетическо­го гена-компенсатора в Х-хромосоме, не подверженного дозовойкомпенсации и синтезирующего некий ингибитор транскрипциигенов Х-хромосомы. Чем больше Х-хромосом, тем больше инги­битора транскрипции и, следовательно, тем ниже активность ре­гулируемых генов.

Другое объяснение предполагает существова­ние аутосомного компенсатора, который обеспечивает образованиеактиватора транскрипции Х-хромосомы. Тогда уровень экспрессии(транскрипции) генов, сцепленных с полом, будет зависеть от ихдозы и доступности активатора.18.7. Эпигенетический контроль. Геномный импринтингУ многоклеточных эукариот отсутствует корреляция междуразмерами генома и сложностью организма. Так, в геноме на­секомого D.

melanogaster 13600 генов, а в геноме круглого червяCaenorhabditis elegans — 19000. У человека и рыбы фугу близкоечисло генов — около 30000. Число генов, кодирующих белки у че­ловека, — 21 561, а транскрибируется 69 185 дискретных последо­вательностей. У мыши 21 839 генов, кодирующих белки, транскри­бируется 71259 последовательностей ДНК. С учетом возможныхнеточностей цифры очень близкие. Следовательно, не все закодиро-Глава 18. Генетический материал в онтогенезе509(-)Рис. 18.9. Схема двухкомпонектного эпигена бактериофага лямбда (Ратнер, Чураев, 1975)Белковые продукты генов С, и tof служат репрессорами оперонов и L,соответственно. РС0 СPR0 R— участки промоторов-операторов в оперонах L, и R„ tcи TR1 — терминаторы транскрипции этих опероноввано в первичной структуре ДНК как генетического материала.

От­сюда напрашивается предположение, что эта разница (между намии мышами, в частности), складывающаяся в процессах детермина­ции и дифференцировки клеток, обязана некоторым эпигенетиче­ским процессам.Мы будем называть эпигенетическим наследованием (изменени­ем) те явления, которые лишь косвенно связаны с наследованием(изменением) нуклеотидных последовательностей Д Н К . Эпигене­тическое наследование заключается в передаче в ряду клеточных(иногда половых) поколений одного из возможных регулируемыхсостояний экспрессии генетического материала.Теория эпигена впервые была сформулирована в 1975 г.

Р. Н. Чураевым и В. А. Ратнером. За основу авторы приняли некоторые этапы«онтогенеза» бактериофага лямбда, в частности, это касается двух опе­ронов, продукты которых взаимно регулируют экспрессию их струк­турных генов (рис. 18.9). Это самый простой вариант эпигена. Припроникновении ДНК лямбда в бактерию в зависимости от того, какойоперон будет репрессирован, с равной вероятностью устанавливаетсялибо лизогенное состояние (тогда ДНК лямбда воспроизводится вме­сте с бактериальной хромосомой), либо запускается литический цикл(тогда ДНК лямбда реплицируется независимо и клетка гибнет).

Раз­работаны и более сложные варианты, когда эпиген работает в колеба­510 *Часть 4. Структура и функция генательном режиме, экспрессируя то один, то другой ген. В начале XXI в.Р. Н. Чураев и его коллеги сконструировали генно-инженерными ме­тодами несколько эпигенов, ввели их в клетки Е. c o li , и эти эпигенывели себя в соответствии с теорией. Ключевым здесь является насле­дование одного из состояний регуляции. От этого и нужно отталки­ваться, рассматривая эпигенетические феномены.Учитывая разнообразие и уровни приложения регуляторных меха­низмов, в особенности у эукариот (от репликации и состояния хрома­тина до формирования структуры белков) (см.

гл. 17), нельзя выделитьединый механизм эпигенетического наследования (изменчивости).В качестве важного эпигенетического фактора, или механизмаэпигенетической регуляции, рассматривают и компартментализацию генетических процессов в масштабах клеточного ядра. Уходят впрошлое представления о том, что репликацию, репарацию и транс­крипцию осуществляют ферменты, «ползающие» по ДНК. ДНК ско­рее протягивается через все упомянутые системы, сосредоточенныеи пространственно организованные на ядерной мембране и ядерномматриксе. Хроматин пространственно структурирован внутри ядра.ДНК определенными участками «заякорена» на белках ядерногоматрикса.

Отражением этого феномена служит существование т. н.хромосомных территорий в интерфазном ядре.Наследование состояния детерминации в ряду клеточных деле­ний в первую очередь определяют процессы поддержания модифи­цированного состояния ДНК, а именно метилирование цитозина.Существенную роль играет также организация генетического мате­риала на нуклеосомном уровне. Существенную роль играет такжеинтерференция РНК, выключающая экспрессию отдельных генов(см. разделы 17.4, 17.5).Яркий пример эпигенетического наследования и изменчивостисвязан с детерминацией и дифференцировкой пола у млекопитающих.Известно, что для нормального развития зародыша млекопитающихнеобходимо слияние мужского и женского пронуклеусов при оплодо­творении.

Тогда происходит нормальное развитие плода и произво­дных трофобласта — внезародышевых оболочек и плаценты. Еслиэкспериментальным путем пытаться получить андрогенное потом­ство за счет слияния двух мужских пронуклеусов, то образуется мел­кий зародыш, а производные трофобласта развиваются нормально.Если получать партеногенетических (или гиногенетических) зароды­шей только за счет женских пронуклеусов, то начинает развиватьсянормальный зародыш, но образуются недоразвитые производные тро­фобласта. В обоих случаях происходит остановка развития на раннихГлава 18.

Генетический материал в онтогенезе$8 511стадиях. Оказалось, что все дело в необходимости т. н. моноаллельного выражения некоторых генов. Это и есть геномный импринтинг,устанавливающийся в гаметогенезе. Одни гены инактивируются —импринтируются у матери, другие — у отца. Число импринтированных генов у млекопитающих, по разным оценкам, от 100 до 500.Импринтируемые гены распределены по геному неравномерно(например, у мыши). Они отсутствуют в одних хромосомах, но об­наруживаются в одном, двух или даже трех участках в других хромо­сомах (хромосомы 2, 6, 7, 9, 11, 12, 14, 17, 18, 19, X). У мыши иден­тифицировано около 30 импринтируемых генов. При этом у мышиэкспрессия отцовских аллелей импринтированных генов происходитв два раза чаще, чем материнских.

Подавление экспрессии проис­ходит на уровне транскрипции. Моноаллельная экспрессия не абсо­лютна. Сохраняется около 5 % от нормального уровня экспрессии.Неясно, равномерно ли распределено такое подавление в клеточнойпопуляции. При некоторых заболеваниях моноаллельная экспрессиясменяется биаллельной, например при злокачественных новообра­зованиях.

Тогда в участках близко расположенных импринтируемыхгенов наблюдают экспрессию как материнских, так и отцовских ал­лелей. Иногда наблюдают синтез не транслируемых иРНК.Импринтинг может наблюдаться на разных стадиях индивидуаль­ного развития. Например, гены IGF2R, MASH2 экспрессируются биаллельно в преимплантационный период, но затем сменяют экспрес­сию на выражение только материнского гена. Характер импринтингаопределяется промоторным участком. Так, у человека ген IG F2 име­ет 3 промотора, с которых в течение эмбриогенеза идет экспрессияна отцовской хромосоме.

После рождения в печени активируется наобеих хромосомах дистальный промотор. У мыши нет дистальногопромотора у ортолога этого гена, и у нее не происходит переключе­ния на биаллельную экспрессию в печени взрослого животного.Обратная картина у человека: ген Н19 экспрессируется в плацен­те биаллельно до 10 суток беременности, а затем устанавливаетсяэкспрессия только материнской аллели. Импринтинг сохраняетсятканеспецифично: в одних тканях моно-, а в других биаллельно.Есть и такие гены, которые импринтируются во всех тканях по мате­ринскому или отцовскому типу.Геномный импринтинг связывают с метилированием цитозина.У мышей с делецией гена D nm tl, кодирующего ДНК-метилтрансферазу,эмбрионы гибнут вскоре после гаструляции из-за недометилирования ДНК и потери импринтинга.

Все ли сводится в импринтинге кэтой модификации ДНК? Как показали Е. С. Платонов и др., развитие512 #Часть 4. Структура и функция генаоднородительских (партеногенетических) зародышей можно прод­лить при помощи факторов роста FGF2 и FGF4 до стадии 35-38 со­митов. TGF-a стимулирует рост внезародышевых тканей и тем самымспособствует продлению жизни партеногенетических зародышей.Явления, сходные с геномным импринтингом млекопитающих,наблюдают у насекомых — родительские эффекты. Нечто похожееесть у растений, в частности у арабидопсиса.

У аллотетраплоидаArabidopsis thaliana х Cardominopsis arenosa «замолчали» 10 ге­нов того или другого родителя (локализованные в 4 из 5 хромосомArabidopsis ), среди них 4 транскрипционных фактора, напримерТСРЗ. «Молчащие» гены вблизи ТСРЗ гиперметилированы и активи­руются при блокировании метилирования ДНК. Т. о., эпигенетиче­ские механизмы вовлечены в экспрессию ортологов в полиплоидныхгеномах. Это сродни явлению, известному как косупрессия генов,когда у растений их оказывается больше нормы.

Характеристики

Список файлов книги