Автореферат (1335924), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Наибольшую вероятность отсутствия прогрессирования фиброзапечени прогнозирует группа крови О(I), группа крови B(III), сочетаниегенотипов СС/ТТ, СТ/ТТ с группой крови А(II).4.Впервые показано, что при естественном течении ХГС (генотип 1)наибольшую вероятность прогрессирования фиброза печени прогнозируетсочетание генотипа СТ/ТТ с группой крови О(I).Практическая значимость:1.Для прогнозирования эффективности ПВТ ХГС (генотип 1) сприменением Пег-ИНФ-α-2 и рибавирина на этапе планирования определеныведущие сочетания группы крови и генотипа ИЛ-28В.2.Установленная закономерность относительно роли группы крови,генотипа ИЛ-28В и их сочетаний для динамики фиброза печени, позволит наэтапе планирования терапии выделить пациентов с высоким рискомпрогрессирования фиброза печени на фоне интерфероновых схем, которыедолжны стать приоритетной группой для назначения безинтерфероновойтерапии.3.Разработанныеспособыпрогнозированияэффективностидвухкомпонентной ПВТ (патент РФ №2578030) и динамики фиброза печени(патент РФ №2623151) являются определенным этапом в развитииперсонифицированного подхода к терапии и преоритизации пациентов дляназначения различных схем ПВТ.Положения, выносимые на защиту:1.
Группа крови, сочетание группы крови и генотипа ИЛ-28В являютсяпрогностическими предикторами эффективности двухкомпонентной ПВТ у4пациентов с ХГС (генотип 1). Группа крови B(III), сочетание генотипа СС/ТТ игруппы крови О(I), СТ/ТТ и группы крови A(II), CТ/ТТ, СТ/TG и группы кровиB(III) относятся к прогностическим предикторам высокой вероятностидостижения УВО.
Группа крови А(II), сочетание генотипов СТ/TG, ТТ/ТТ,ТТ/ТG, ТТ/GG с группой крови О(I) и с группой крови A(II) являютсяпрогностическими предикторами неэффективности ПВТ.2. Группа крови, генотип ИЛ-28В и их сочетания прогнозируютдинамику фиброза печени на фоне терапии с применением интерферонов упациентов с ХГС (генотип 1). Сочетание группы крови А(II) с генотипамиСТ/TG, ТТ/TT, ТТ/TG, ТТ/GG является прогностическим предиктором высокойвероятности прогрессирования фиброза печени. Группа крови О(I), группакрови В(III), сочетание генотипов СС/ТТ, СТ/ТТ с группой крови А(II) –прогностические факторы низкой вероятности прогрессирования фиброзапечени.3. Сочетание генотипа СТ/ТТ и группы крови О(I) относится кпрогностическому фактору вероятности прогрессирования фиброза печени приестественном течении ХГС (генотип 1).Внедрение в практикуРезультатыисследованиявнедренывпрактическуюработугепатологического отделения Федерального государственного казенногоучреждения «Главный клинический военный госпиталь» (ФГКУ ГКВГ,г.
Голицыно) и Центра изучения печени медицинского института Федеральногогосударственного автономного образовательного учреждения высшегообразования «Российский университет дружбы народов» (ЦИП МИ ФГАОУВО РУДН, г. Москва).Апробация работы проведена на заседании кафедры госпитальнойтерапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторнойдиагностики ФГАОУ ВО МИ РУДН 22.11.2017. Материалы диссертациидоложены на внутриведомственной конференции «Актуальные вопросыинфекционной патологии» (ФГКУ ГКВГ, 2014 г., 2016 г.), научно-практическойконференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Казахстан, г.Талдыкорган, 2016 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции«Современные аспекты гематологии и гепатологии» (Москва, 2016 г.), 25-thAsian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2016) (Япония, г.Токио, 2016 г.).Публикации: по результатам диссертации опубликовано 7 работ, в томчисле 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 2 патентаРФ на изобретение.Объем и структура диссертацииДиссертация написана на русском языке, изложена на 140 страницахкомпьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главсобственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практическихрекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 1085отечественных и 201 зарубежных источников.
Работа иллюстрирована 24рисунками и 37 таблицами.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫМатериалы и методы исследования. В проспективное исследованиевключено 293 пациента с ХГС (генотип 1) старше 18 лет, которые наблюдалисьв гепатологическом отделении ФГКУ «Главный клинический военныйгоспиталь» и Центре изучения печени МИ РУДН в период с 2013 года по 2017год. Сформированы две группы наблюдения. В первую группу (n = 237) вошлипациенты, которые впервые получали ПВТ Пег-ИНФα-2+РБВ в течение 48недель. Через 24 недели после окончания ПВТ пациенты в зависимости отвирусологического ответа были разделены на две подгруппы: первая подгруппа(n = 130) – пациенты, достигшие устойчивый вирусологический ответ(УВО(+)), вторая подгруппа (n = 107) – пациенты, не достигшие устойчивыйвирусологический ответа (УВО(-)).
Общая характеристика пациентов первойгруппы наблюдения представлена в Таблице 1.Таблица 1 – Общая характеристика пациентов первой группы (n=237)ПоказательМужчины, n (%)Женщины, n (%)Возраст, годы, Ме (25; 75)ИМТ, кг/м2, Ме (25; 75)Вирусная нагрузка, Ед/л, Ме (25; 75)АЛТ, Ед/л, Ме (25; 75)АСТ, Ед/л, Ме (25; 75)ГГТ, Ед/л, Ме (25; 75)Железо, мкмоль/л, Ме ( 25; 75)НОМА-IR, Ме (25; 75)Холестерин, ммоль/л, Ме (25; 75)Генотип СС/ТТ гена ИЛ-28В, n (%)Генотип СТ/ТТ гена ИЛ-28В, n (%)Генотип СТ/ТG гена ИЛ-28В, n (%)Генотип TT/TT(TG, GG) гена ИЛ-28В, n (%)Группа крови О(I), n (%)Группа крови A(II), n (%)Группа крови B(III), n (%)Группа крови AB(IV), n (%)Стадия фиброза печени F0-F1, n (%)Стадия фиброза печени F-2, n (%)Стадия фиброза печени F3-F4, n (%)Значение162 (68,4%)75 (31,6%)37 (32; 44)25 (23; 27)630000,0 (190000,0; 2550000,0)78,0 (54,0; 72,5)54,0 (37,0; 78,0)47,0 (31,0; 76,0)26,0 (21,3; 29,7)2,1 (1,8; 2,1)4,6 (4,0; 5,1)60 (25,3%)59 (24,9%)77 (32,5%)41 (17,3%)72 (30,4%)82 (34,6%)68 (28,7%)15 (6,3%)119 (50,2%)76 (32,1%)42 (17,7%)Вторая группа наблюдения (n = 172) представлена пациентами c ХГС(генотип 1), которым была выполнена парная биопсия печени или парнаятранзиетная эластография.
Медиана лет между исследованиями составила 3,4(3,2; 3,5). В основную группу (n = 116) вошли пациенты с ХГС (генотип 1),выделенные из первой группы наблюдения, которыеполучилипротивовирусную терапию (ПВТ(+)) Пег-ИНФα-2+РБВ в течение 48 недель и в6зависимости от ответа разделены на две подгруппы: первая подгруппа, n = 66,пациенты с УВО(-), вторая подгруппа, n = 50, пациенты с УВО(+). В группуконтроля (n = 56) вошли пациенты с ХГС (генотип 1), не получавшиепротивовирусной терапии (ПВТ(-)). Возраст пациентов при заражении в обеихгруппах представлен молодым (медиана лет в основной группе составила 37,5(33,0; 43,0), в контрольной 35,5 (30,0; 42,0)), что исключает его независимоевлияние в данной возрастной группе на прогрессирование фиброза печени ипозволяет не делать на него поправки при расчетах.
Сравнительнаяхарактеристика пациентов второй группы наблюдения представлена вТаблице 2. Пациенты в основной группе имели выше активность трансаминаз ичаще стадию ФП F-3, что является закономерным, так как оба показателяориентируют на первоочередность назначения ПВТ.Таблица 2 – Сравнительная характеристика пациентов второй группынаблюдения (n = 172)ПоказателиВозраст, летМужчины, n (%)Женщины, n (%)ИМТ, кг/м2, Ме (25; 75)Вирусная нагрузка, Ед/мл,Ме (25; 75)АЛТ, Ед/л, Ме (25; 75)АСТ Ед/л, Ме (25; 75)ГГТ, Ед/л, Ме (25; 75)НОМА-IR, Ме (25; 75)Железо, мкмоль/л, Ме (25; 75)Холестерин, ммоль/л, Ме (25; 75)Группа крови, n (%)О (I)A(II)B(III)AB(IV)ИЛ-28В(rs 12979860/ 8099917), n (%)СС/ТТСТ/ТТСТ/ТGТТ/ТТ (TG, GG)Стадия фиброза печени, n (%)F-0F-1F-2F-3Основная группаПВТ(+) (n=116)Группа контроляПВТ(-) (n=56)37,5 (33,0; 43,0)81 (69,8%)35 (30,2%)25,0 (23; 26,0)730000,0(202500; 3150000)77,0 (49,8; 126,8)45,6 (35,3; 77,5)45,0 (26,0; 76,6)2,0 (2,0; 3,0)25,8 (22,3; 28,9)4,6 (4,0; 5,1)35,5 (30,0; 42,0)42 (75%)14 (25%)24,0 (24,0; 27,0)500000(2525000; 1200000)47,5 (35,0; 71,4)36,0 (27,0; 45,8)45,0 (34,3;58,7)2,0 (1,5; 2,4)26,0 (21,7; 29,1)4,6 (4,0; 5,3)29 (25,0%)48 (41,4%)31 (26,7%)8 (6,9%)16 (28,6 %)29 (51,8 %)7 (12,5 %)4 (7,1 %)33 (28,4%)28 (24,2%)39 (33,6%)16 (13,8 %)12 (21,4%)13 (23,3%)26 (46,4%)5 (8,9%)23 (19,8%)39 (33,6%)32 (27,6%)22 (19,0%)15 (26,8%)27 (48,2%)13 (23,2%)1 (1,8%)Уровеньзначимости,р0,10,30,90,3<0,05<0,050,60,070,80,80,20,40,01В исследование не включались пациенты, ранее проходившие ПВТ,пациенты с этаноловым и лекарственным фактором поражения печени, с ко-7инфекциейвирусагепатитаВ,болезньюВильсона – Коновалова,аутоиммунным гепатитом, наследственным гемохроматозом, пациенты с ВГС исиндромом перегрузки железа, с ВИЧ-инфекцией, пациенты с гипотиреозом.
Впервую группу наблюдения не включались пациенты с циррозом печени классаВ-С по Чайлд-Пью, во вторую группу наблюдения не включались пациенты сциррозом печени.Пациентам обеих групп проводилось клинико-лабораторное иинструментальноеобследование.Исследовалсяобщеклиническийибиохимический анализ крови, уровень инсулина с последующим определениеминсулинорезистентности (ИР) с применением HOMA-индекса (IR).
Критериемналичия ИР считались значения НОМА-IR>2. Группа крови системы АВОопределялась перекрестным способом, со стандартными эритроцитами и сцоликлонами. Генетическое исследования крови включало в себя определениеоднонуклеотидных полиморфизмов в rs12979860 и rs8099917 гена ИЛ-28В.Исследовался геном ВГС c генотипированием и оценкой вирусной нагрузки(ВН). В первой группе наблюдения ВН оценивалась до начала ПВТ и далее –через 4, 12, 24, 48 недель терапии и через 24 недели после окончания ПВТ. ЕслиРНК ВГС не обнаруживалась, использовали качественный тест с порогомчувствительности в 15 МЕ/мл.
Во второй группе наблюдения оцениваласьисходная ВН. Высокой ВН считался уровень РНК > 400 000 МЕ/мл. Фиброзпечени по METAVIR у 214 (73,0%) пациентов оценен морфологически и у 79(27,0%) путем эластографии. Эластография проводилось на базе ЦИП РУДН нааппарате Fibroscan. Пункционная биопсия печени и патологогистологическоеисследование образцов проводилось на базе ФГКУ ГКВГ. Манипуляцияпроводилась аппаратом PRO-MAG ULTRA c использованием иглы длямягкотканой биопсии размером 16Gх200 мм под контролем ультразвуковогоаппарата.
Обязательным условием было наличие не менее 10 портальныхтрактов.Статистическая обработка данных проведена на персональномкомпьютере с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS statistics22. В ходе проверки вида распределения количественных данных с помощьюкритерия Шапиро – Уилка выявлено отклонение от нормального, в связи с чемописательная статистика непрерывных количественных данных представлена ввиде медианы (Mе) и значений 25%-го нижнего и 75%-го верхнего квартилей(через точку с запятой).
Категориальные переменные представлены в видеабсолютных и относительных частот. Для сравнения групп использовалинепараметрическую статистику, так как, при проверке на нормальность спомощью критерия Шапиро – Уилка большинство вариационных рядов неявлялись выборками с нормальным распределением. При сравнениинезависимых переменных в двух группах применялся критерий U Манна –Уитни, в трех и более группах при сравнении непрерывных переменныхприменялся критерий Краскалла – Уоллиса, при сравнении категориальныхпеременныхкритериймедианы.Сравнительныйанализмеждукатегориальными переменными проводился путем составления таблиц8сопряженности, независимость признаков оценивалась критерием хи-квадратПирсона (χ2), точным критерием Фишера, угловым преобразованием Фишера(критерий φ*).
Для биномиальных факторов риска (градация есть/нет)рассчитывалось отношение шансов (ОШ) развития исхода и 95%-йдоверительный интервал (ДИ) для него. Для биноминальных данныхрассчитаны чувствительность и специфичность параметра с точки зрения ихпрогностической значимости. Для комплексной оценки интервальных икатегориальных данных применен дискриминантный анализ (общие моделидискриминантного анализа (GDA)) и бинарная логистическая регрессия соценкой ОШ и 95%-й ДИ для него.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
