Диссертация (1174246), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В условиях оксидативного стресса пептид значительно сокращал количество поврежденных клеток [16, 116].При экспериментальной ишемии головного мозга отмечались выраженныеантиоксидантные свойства препарата в виде влияния на продукцию свободныхрадикалов макрофагами и нейтрофилами при некрозе тканей головного мозга[10]. Как однократное, так и курсовое введение препарата на протяжении 7 днейдо начала экспериментального воздействия в дозе 100 мкг/кг значительно увеличивало продолжительность жизни мышей при угнетении дыхания в условиях гипоксии [128].В условиях декомпенсированного нарушения мозгового кровообращениясемакс улучшал показатели гемодинамики и выживаемость экспериментальныхживотных, а в дозе 300 мкг/кг его нейропротективный эффект проявлялся почти29полным предотвращением избыточной генерации оксида азота и признаковневрологического дефицита [103, 216].При экспериментальной окклюзии общей сонной артерии пептид уменьшает ишемическое повреждение и предупреждает необратимую деструкцию клеточных элементов [101, 251].
Помимо этого препарат в дозе 300 мкг/кг снижает на20% летальность животных при экспериментальной ишемии головного мозга и в1,6-1,8 раза неврологический дефицит [52].Введение семакса в низких дозах стимулирует обучение, улучшает мнестические функции, оказывает антигипоксическое действие [249]. При этом, в отличие от других ноотропов, пептид не вызывает истощения данных функций [98].Следует отметить, что эффекты препарата характеризуются строгой дозозависимостью. Противогипоксическое действие препарата при однократном введении наблюдалось при использовании в дозе 0,05 мг/кг, тогда как курсовое применение в течение 6 дней было эффективно в дозе 0,1 мг/кг.
Антиамнестическийэффект препарата описывается перевернутой колоколообразной зависимостью«доза-эффект» [128].Семакс значительно улучшает течение дисциркуляторной энцефалопатии упациентов, снижает риск развития инсультов и тромбоэмболии артерий в течениизаболевания [42], вдвое сокращает время восстановления нарушенных когнитивных функций у больных с острыми ишемическими инсультами, а также значительно уменьшает выраженность мнестических нарушений у больных с хронической ишемией мозга [49].При экспериментальном ишемическом повреждении префронтальной корымозга крыс 6-дневный курс препарата в дозе 250 мкг/кг уменьшает объем коркового инфаркта, восстанавливает способность животных к обучению и улучшаетпространственную память [121].Улучшение когнитивных процессов отмечалось при использовании пептидадля интраназального введения в дозах от 1,5 до 50 мкг/кг, при внутрибрюшинномвведении – в дозах от 15 до 50 мкг/кг; а увеличение дозы пептида до 500 мкг/кгприводило к исчезновению данного эффекта [78].
При этом в дозе 50 мкг/кг пре-30парат оказывает разнонаправленное влияние на выработку условного рефлексаактивного одностороннего и двустороннего избегания болевого раздражителя,улучшая реакции одностороннего избегания и угнетая реакции двустороннего избегания [95].Нейротропные эффекты семакса обусловлены его способностью влиять насинтез нейротрофинов, представляющих собой белки сходной структуры, влияющие на выживание, дифференцировку и функционирование нейронов как в периферической, так и в центральной нервной системах. Представителями семействаданных белков являются: фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактормозга (BDNF), нейротрофин 3, нейротрофин 4/5, нейротрофин 6, нейротрофин 7,нейротрофические цитокины, цилиарный и глиальный нейротрофические факторы, онкостатин М, факторы некрозы опухоли и т.
д. [77, 243].Семакс влияет на экспрессию генов NGF и BDNF и рецепторов к ним в различных структурах головного мозга [30, 148, 213, 224, 239]. В свою очередь, сфера влияния NGF распространяется на нейроны периферической нервной системыи холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга [211, 243], аBDNF – на синаптическую передачу импульсов и ее долговременное потенцирование, пластичность мозговых структур, формирование памяти, реакций тревогии депрессии, когнитивные процессы [151, 212, 253].
Кроме того, вышеуказанныенейротрофины координируют стрессобусловленные реакции между мозгом и другими системами:влияют на функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, формирование циркадных ритмов, регулирование метаболических процессов, включая пищевое поведение, работу эндокринной и иммунной систем, адипоциты, кератиноциты, эндотелиальные клетки.
Установлено изменение содержания нейротрофинов в крови и мозге под влиянием различных видов стрессоров как у животных, так и у человека [135, 146].АКТГ4-7-ПГП увеличивает экспрессию генов NGF и BDNF как в культуреглиальных клеток [224], так и in vivo: через час после интраназального применения в дозе 50 мкг/кг усиливает экспрессию генов BDNF, NGF и рецептора trkB в31гиппокампе крыс [213, 239]; BDNF – в стволе мозга и мозжечке, но понижает экспрессию генов NGF во фронтальной коре [213].Помимо активации экспрессии генов нейротрофинов описано влияние семакса на экспрессию генов сосудистых эндотелиальных факторов ростасемействаVEGF и рецепторов к ним при экспериментальной необратимой ишемии фронто-париетальной области коры головного мозга крыс [167, 256].Отмечено влияние пептида и на моноаминергические системы мозга: серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую, посредством чегопрепарат модулировал реакции депрессии и тревоги у животных [76, 127, 238].
Вдозах 0,15 и 0,6 мг/кг пептид увеличивал скорость оборота серотонина мозга, невлияя на дофаминергическую систему [44], но потенцировал поведенческие инейрохимические эффекты d-амфетамина [104] и в дозе 0,2 мг/кг оказывал нейропротекторное воздействие при повреждении дофаминергической системы мозганейротоксином [76]. На фоне блокады дофаминергических рецепторов галоперидолом препарат в дозах 0,05, 0,2 и 0,6 мг/кг не влиял на нарушенные ориентировочно-исследовательские реакции и двигательную активность крыс, но в минимальной из использованных доз значительно улучшал процесс обучения животных в тесте выработки условного рефлекса активного избегания болевого раздражителя [127].Семакс в дозе 200 мкг/кг восстанавливал двигательную и исследовательскую активность крыс и уменьшал проявления тревожности на фоне поражениядофаминергических нейронов черной субстанции [53].В тесте «принудительного плавания» хроническое введение семакса в течение 10 дней в дозе 50 мкг/кг оказывало антидепрессивный и анксиолитическийэффект и не изменяло двигательную активность и исследовательское поведениеживотных [53].
Но при однократном введении в дозах 50 и 500 мкг/кг эффектпрепарата был не существенным и больше проявлялся у крыс с выраженными исходными депрессивными составляющими поведения. Однако на фоне введенияхолецистокинина-тетрапептида, обладающего выраженным анксиогенным действием, семакс оказывал и антидепрессивный и анксиолитический эффект [24].32Антидепрессивный эффект семакса в данном случае был обусловлен активациейнорадренергической системы и проявлялся изменением активного поведения животных, а именно усилением клайминга в тесте «принудительного плавания».Анксиолитическое поведение пептида связано с увеличением активности серотонинергической системы.В дозе 0,1 мг/кг семакс ухудшал эмоциональное состояние животных, снижая вертикальную двигательную активность в тесте «открытое поле», не оказывал анксиолитического действия и проявлял депримирующие свойства [89].Нейротропное действие семакса также реализуется посредством влияния наглутаматергическую систему мозга, а именно возможностью взаимодействия сметаботропными mGlu-рецепторами, запускающими активацию внутриклеточныхреакций, направленных на синтез нейротрофических факторов [120].При длительном воздействии (12 дней) в концентрациях 10 и 100 мкмоль/лпрепарат способствует повышению синаптической активности в нейронных сетяхсовместно культивируемых нейронов спинальных ганглиев и дорсальных роговспинного мозга [165].
В условиях in vitro пептид стимулирует функцию глутаматергических синапсов на нейронах дорсальных рогов, а также повышает вероятность поливезикулярного выброса в нейронных сетях ко-культур. В ноцицептивных сенсорных синапсах семакс действует на пресинаптические терминали, повышая уровень надежности передачи соматосенсорной информации в условияхфизиологически детерминированной частоты импульсной активности афферентных нейронов. Морфологически введение семакса крысам в дозе 100 мкг/кг ужечерез 15 минут сопровождается умеренным кровенаполнением сосудов головногомозга, более выраженным в области желудочков, умеренной капиллярной дилатацией коры и таламуса [251].В дозах 10, 50 и 150 мкг препарат проявляет антиамнестическую активность, не влияет на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксической гипоксии с гиперкапнией, но в дозе 50 мкг/кг увеличивает продолжительность жизни мышей на 74% в условиях острой гипобарической гипоксии и улучшает межполушарную передачу информации через мозолистое тело [52].33При воздействии круглосуточной световой экспозиции препарат восстанавливал поведенческие реакции и исследовательскую активность у крыс, а при хроническом иммобилизационном стрессе улучшал долговременную память за счетвлияние на уровень ГАМК в центральной нервной системе [41].Препарат в дозах 50 и 200 мкг/кг оказывал выраженное влияние на поведение алкоголизированных крыс, нарушенное алкогольной депривацией, а именноактивировал ориентировочно-исследовательские реакции, снижал депрессивныекомпоненты поведения, но увеличивал тревожность животных, а в дозе 200 мкг/кгусиливал алкогольную мотивацию.
В дозе 50 мкг/кг пептид успешно применялсядля купирования абстинентного синдрома у пациентов, значительно улучшаямнестические функции [15].В исследованиях по оценке влияния на функции нервной системы при острых крайне тяжелых отравлениях этиловым спиртом интраназальное использование семакса в дозе 3 мг/кг за 1 час до внутрижелудочного введения спирта и сразупосле его введения снижало отдаленные последствия отравления. Кроме того, прииспользовании 1,5 ЛД50 этанола увеличивалась 3-суточная выживаемость животных на 83% [111].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
