Диссертация (1174246), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Показано, что острый иммобилизационный стресс уже через 20 минут отначала стрессорного воздействия вызывал распад гликогена в печени на фоне роста концентрации глюкозы крови. Данный эффект был ограничен временнымирамками, и через 3 часа уровень гликогена уже возрос, а гипергликемия уменьшилась, хотя данные показатели и не достигли значений контрольных животных.Аналогичные изменения наблюдались и при гипокинетическом воздействии.Психоэмоциональное же воздействие в виде конфронтации вторжения приводилок гипогликемии и прогрессивному снижению содержания гликогена, содержаниекоторого через 180 минут от начала эксперимента составляло лишь 30% от исходного уровня [199].
В данном случае возросшая мышечная активность животных,не наблюдаемая в других использованных моделях стресса, обусловливала гипогликемию. Последняя, в свою очередь, вызывала уменьшение содержания гликогена печени, поскольку процесс гликогенолиза зависит от концентрации глюкозыкрови [139]. Однако подвешивание мышей в течение 60 минут за кожную складкушеи приводило к достоверному росту содержания гликогена и глюкозы в печени[14].Иммобилизационный стресс вызывает нарушение энергетического обмена впечени. Установлено, что последствием 4-часовой иммобилизации животных яв-19лялось нарушение энергообмена в печени со снижением содержания АТФ и увеличением АДФ и АМФ, а также протекание метаболических процессов по анаэробному пути, что подтверждалось увеличением активности ЛДГ в печени [46].В случае стрессирования животных в виде 22-часовой дорзальной фиксации в ткани печени крыс наблюдались изменения показателей липидного обмена,такие как увеличение содержания триацилглицеринов на 20%, свободных жирныхкислот – на 29% и холестерина – на 26% и уменьшение содержания эфиров жирных кислот и холестерина на 20 и 17% [88] и углеводного обмена: уменьшениесодержания малата (67%), глицерол-3-фосфата (35%) и диоксиацетонфосфата (на44%) на фоне увеличения содержания лактата (40%) и снижения активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (45%) и концентрации глюкозы (53%) на фоне подавления глюконеогенеза [74].
Данный факт обусловлен переключением в периодстресса метаболизма с углеводного на липидный тип, что провоцирует жировуюинфильтрацию печени за счет ресинтеза триацилглицеридов из жирных кислот,поступающих в печень, вследствие активации периферического липолиза жировой ткани под действием катехоламинов [9, 122, 162] и нарушения процессов митохондриального окисления [9, 25] вследствие нарушения строения и функциймитохондрий под влиянием АФК, ионов кальция и изменения рН [113].Иммобилизация крыс в течение 4 часов сопровождалась нарушением детоксифицирующей функции печени, что подтверждалось увеличением концентрации мочевины и креатинина в крови [46].При рассмотрении роли стресса в развитии воспалительных изменений печени ряд исследователей полагают, что стрессорные повреждения печени приводят к ее воспалительным изменениям [248], что проявляется экспрессией какплазменного, так и печеночного IL-6 [171], а также лейкоцитарной инфильтрацией паренхимы печени в ответ на продукцию медиаторов воспаления [199], в товремя как другие данные указывают на лимитирующую роль глюкокортикоидов,выделяемыхвследствиестресс-индуцированнойактивациигипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, на развитие воспалительных изменений печени за счет ингибирования продукции провоспалительных медиаторов, таких как20IL-1, IL-6 и TNF-α, звездчатыми макрофагами [150].
Однако перфузия печеникрыс кортикостероном in situ в пределах физиологического диапазона воздействия индуцировала продукцию IL-6 и TNF-α звездчатыми макрофагами [230].Иммобилизационный стресс продолжительностью 2,5 часа значительно активировал ксенобиотик-индуцированную гепатотоксичность в виде усиления цитолиза клеток, что подтверждалось увеличением активности АлАТ в 30 раз у животных, которые подвергались иммобилизации перед введением препаратов, посравнению с животными, которые иммобилизации не подвергались [219]. Следуетотметить, что описанный эффект носил дозозависимый характер и уменьшался сувеличением дозы ксенобиотика.
Кроме того, на данной модели стресса былаустановлена выраженная активация купферовских клеток: на гистологическихпрепаратах, полученных из печени крыс, не подвергавшихся иммобилизации, визуализировались единичные CD68+ клетки, в то время как у стрессированных животных множественное количество данных клеток определялось во всех поляхзрения.В настоящее время существуют сведения о многочисленных эффектах воздействия клеток Купфера на гепатоциты, как прямых паракринных, так и опосредованных через звездчатые клетки [125]. В частности, активированные клеткиКупфера выделяют широкий спектр медиаторов: лизосомальные ферменты белковой природы, цитокины и трансформирующий фактор роста ТФР-β1 пептиднойприроды, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены липидного происхождения, и неорганические вещества, такие как активные формы кислорода и азота.Данные медиаторы как отдельно, так и в комплексе способны регулироватьфизиологические и патологические реакции в гепатоцитах.
Например, цитокины,лейкотриены, активные формы азота вызывают спазм микроциркуляторного русла [200] и тем самым альтерацию и гибель гепатоцитов [152]. Провоспалительные цитокины, активные формы азота и кислорода также обладают повреждающим эффектом.Направленность эффектов ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α на гепатоциты зависит отконцентрации цитокинов [181, 232]. В низких концентрациях наблюдается их21протективный эффект в виде уменьшения гибели клеток печени вследствие воздействия повреждающих агентов и стимуляции пролиферации.
В высоких концентрациях данные цитокины оказывают повреждающий эффект.Другие исследования отрицают участие клеток Купфера в повреждении печени под действием гипокинетического стресса [258], не отмечая разницы в ихактивности между интактными и подвергнутыми 3-часовой гипокинезии животными. При этом изменения уровня IL-6 и ФНО-α носили разнонаправленный характер: увеличение IL-6 и супрессия ФНО-α, что свидетельствует о том, что данный тип повреждения печени не может быть опосредован иммуномодуляторнымицитокинами [257].Трехчасовой гипокинетический стресс не вызывал изменения гистологической картины гепатоцитов на фоне увеличение концентрации аминотрансфераз[258], но аналогичное более продолжительное воздействие (в течение 48 часов)вызывало дилатацию и фрагментацию эндоплазматической сети, расширение митоходрий, увеличение числа цитолизосом [235].Иммобилизация животных на спине на протяжении 6 часов характеризовалась развитием морфологических изменений в печени, проявляющихся через 39часов после окончания иммобилизации в виде расширения сосудистого русла,венозного полнокровия, периваскулярной лейкоцитарной инфильтрации.
В тканипечени наблюдались дистрофические изменения на фоне резкого снижения числамногоядерных клеток. Спустя четверо суток в печени отмечались интенсивныерепаративные процессы, восстановление количества многоядерных гепатоцитов[119].Нельзя отрицать вовлечение катехоламинов и адренорецепторов в развитиеповреждения печени.
Несколько исследований выявили усиление всасывания эндотоксинов из кишечника вследствие повышения кишечной проницаемости укрыс под действием острого иммобилизационного стресса [206, 220]. При этомадреналэктомия, так же как и введение блокаторов адренорецепторов, предупреждало и смягчало стресс-индуцированное усиление кишечной проницаемости[206], а многократно повторяемое стрессирование приводило к появлению пере-22крестной толерантности к летальным эффектам эндотоксинов у крыс [193], чтоподтверждает участие стресса в реализации эффектов эндотоксинов.
С учетом роли эндотоксинов кишечного происхождения в развитии химически индуцированной гепатотоксичности [190], повышенная проницаемость кишечной стенки может приводить к повреждениям печени различного генеза [219]. Кроме того, активация надпочечников приводит к попаданию в системную гемодинамику иммуномодулирующих цитокинов, опосредующих воспалительные реакции в органах[138, 187], в том числе и печени. Общей чертой, характеризующей вышеуказанноестресс-опосредованное повреждение печени, является активация купферовскихмакрофагов с последующей секрецией медиаторов и сенсибилизацией гепатоцитов к различным воздействиям, что доказывается рядом исследований [158, 263].Кроме того, активированные клетки Купфера являются мощным источником продукции активных форм кислорода, а также ФНО-α, которые вызывают повреждения ткани печени [54].
Другие исследования показали, что плотность и объемнаяплотность гепатоцитов возрастали с увеличением частоты воздействия тепловогостресса, что обусловливало ускоренную пролиферацию гепатоцитов [134, 240].Комплекс стресс-обусловленных изменений в печени можно представить на схеме (рисунок 1) [197].Рисунок 1231.3. АКТГ как регуляторный пептид семейства меланокортиновК семейству меланокортинов принадлежат АКТГ и МСГ и их фрагменты,имеющие в своем составе обязательную последовательность аминокислотныхостатков Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly – фрагмент АКТГ(4-10). При этом последовательность аминокислот – His-Phe-Arg-Trp – обеспечивает связь с меланокортиновыми рецепторами [250].
Сходство в структуре молекул меланокортиновобеспечивает общие биологические эффекты данных пептидов.Секреция АКТГ главным образом осуществляется под влиянием кортикотропин-рилизинг фактора, но вазопрессин, окситоцин и норадреналин такжемогут увеличивать его секрецию [63]. Гормональный эффект АКТГ реализуетсяпосредством влияния на надпочечники и увеличением секреции глюкокортикоидов, которые по механизму обратной отрицательной связи ингибируют продукцию кортикотропин-рилизинг фактора, пропиомеланокортина и в конечном итогеАКТГ [241].Меланокортины реализуют свои эффекты через 5 типов меланокортиновыхрецепторов (МС). МС 1 типа в большом количестве обнаружены в коже, где обусловливают меланогенез. Кроме того, они встречаются в клетках иммунной системы: макрофагах, моноцитах, лимфоцитах с антиген-представляющими и цитотоксическими функциями, нейтрофилах, эндотелиальных клетках, астроциттах ифибробластах, а также в гепатоцитах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
