Диссертация (1174241)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА МИНИСТЕРСТВАЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ(СЕЧЕНОВСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ)На правах рукописиДУДИНАМАРИНА ОЛЕГОВНААНТИБЛАСТОМНАЯ АКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ4-АЛКИЛ-ЗАМЕЩЕННОГО ПРОИЗВОДНОГОАМИНОХРОМЕНА14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология(медицинские науки)Диссертация на соискание учёной степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель –доктор медицинских наук, доцентЕ.В. БлиноваНаучный консультантдоктор медицинских наук, доцентВ.И.
ШаробароМосква – 2019СОДЕРЖАНИЕ1.СОДЕРЖАНИЕ………………………………………………………2ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ………….……………………5ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………..6ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИНЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (ЛИТЕРАТУРНЫЙОБЗОР)...……………………………………………………………... 171.1Ключевые направления совершенствования химиотерапии рака легкого: фармакологическое воздействие набиомишени…………………………………………………… 191.1.1Рецептор эпидерального фактора роста (EGFR)………….. 191.1.2Рецепторэндотелиальногофактораростасосудов(VEGFR)……………………….…………………………….. 211.1.3Рецепторная тирозинкиназа анапластической лимфомы(ALK)……………………….………………………………...
231.1.4Мезенхимально-эпителиальный фактор перехода (Met) ибета-тубулин класса III (TUBB3)…………………………... 271.2Производные хроменов – перспективный подход к таргетной химиотерапии рака легкого………………………… 291.2.1 Биологическая активность производных 2-аминохромена.. 301.2.2 Методы иснтеза 2-аминохроменов…………………………. 311.2.3 Противоопухолевая активность 2 аминохроменов (аналогиАХ-554)………………………………………………………. 312.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….....
362.1Лекарственные вещества, изученные в работе. Принципывыбора доз для исследования……………………………… 362.2Лабораторные животные и условия их содержания, выполнение этических процедур……………………………… 3822.3Методы изучения острой и хронической токсичности, использованные в работе……….………..................................2.4Методы изучения противоопухолевой активности вещества АХ-554……………………………………………….…2.54042Методы исследования аллергизирующего и иммунотоксического действия АХ-554………………………….…….. 452.6Методы исследования мутагенного действия АХ-554……472.7Методы исследования канцерогенности АХ-554…………. 472.8Методы исследования влияния АХ-554 на репродуктивную сферу………………………………………..…………... 482.9Методы статистического анализа полученных экспериментальных данных……………………………. …………...
503.ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНОГО ХРОМЕНА ВЕЩЕСТВА АХ-554……..…………………… 513.1Острая токсичность АХ-554 при различных путях введения……………………………................................................. 513.2Влияние внутрижелудочного введения субтоксическихдоз АХ-554 на некоторые показатели гомеостаза лабораторных крыс…………………………………………………. 644.ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ 4-АЛКИЛЗАМЕЩЕННОГО СОЕДИНЕНИЯ АМИНОХРОМЕНА АХ-554.. 704.1Определение эффективных противоопухолевых доз иконцентраций производного аминохромена АХ-554……… 704.2Противоопухолевое и антиметастатическое действие АХ554 на модели сингенной гетеротопической опухоли мышей – карциномы легкого Lewis………………………….5.74ИЗУЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕГО И ИММУНОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВА АХ-554………………………..
795.1Изучение аллергизирующего действия АХ-554………….7935.1.1Изучение аллергизирующего действия АХ-554 в тестах80in vivo5.1.25.26.Изучение аллергизирующего действия АХ-554 в опытахin vitro………………………………………………………..85Изучение иммунотоксических свойств АХ-554…………..89ИЗУЧЕНИЕ МУТАГЕННЫХ, КАНЦЕРОГЕННЫХ СВОЙСТВАХ-554 И ВЛИЯНИЯ ВЕЩЕСТВА НА РЕПРОДУКТИВНУЮСФЕРУ………………………………………………………………..6.194Исследование мутагенных свойств 4-алкил-замещенногопроизводного аминохромена АХ-554……………………… 946.2Исследование канцерогенного потенциала вещества АХ554…………………………………………………………….
1016.3Влияние внутрижелудочного введения АХ-554 на репродуктивную сферу экспериментальных животных………… 1037.ГЛАВА 7……………………………………………………………… 117Заключение…………………………………………………………... 117Перспективы дальнейшего развития темы………………………… 125ВЫВОДЫ…………………………………………………………….. 126ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………….. 128БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК………………………………. 1294ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯАДартериальное давлениеВТДвысшая терапевтическая дозаГЗТгиперчувствительность замедленного типаГНТгиперчувствительность немедленного типаКПкоэффициент переносаЛДлетальная дозаЛСлекарственное средствоМАметаболическая активацияМДДминимально-действующая дозаСТДсредне-терапевтическая дозаТИтерапевтический индексТРОторможение роста опухолиЭКГэлектрокардиограммаЭДэффективная дозаЭКэффективная концентрацияLLCкарцинома легкого Lewis5ВВЕДЕНИЕАктуальность работыНа протяжении последних десятилетий в мире наблюдается неуклонный рост заболеваемости онкологическими новообразованиями [1].
Рак легких среди всего спектра злокачественных опухолей обладает одним из самыхнеблагоприятных прогнозов как для выздоровления, так и для жизни пациентов. При этом рак легких занимает первое место в структуре онкологическойсмертности у мужчин и второе место – у женщин во всем мире [2-5], в томчисле и в Российской Федерации.Рак легкого формируется в результате онкогенной альтерации ткани –эпителия респираторного тракта, в частности, бронхов, бронхиол и альвеол[6]. Множественные морфологические, молекулярные и генетические изменения влекут за собой аккумуляцию злокачественных клеток [7-9].Немелкоклеточный рак легкого наиболее часто встречающаяся форма,составляющая не менее 80% от всех злокачественных процессов легких, приэтом аденокарцинома занимает лидирующие позиции (40% всех случаев онкологического поражения органа).
Выбор методов лечения определяется совокупностью следующих факторов, относящихся как к пациенту, так и копухоли: гистологическая форма рака, стадия развития опухоли, молекулярно-биологическая характеристика опухолевых клеток, общее состояние пациента и коморбидность [13, 14]. При этом в спектре возможных воздействийклиницисты могут выбирать хирургические, лучевые, химиотерапевтическиеметоды или их комбинации [15]. Несмотря на то, что химиотерапевтическиеметоды лечения чрезвычайно широко используются в онкологии, фармакологическое лечение рака легкого имеет ряд сдерживающих факторов, ведущимсреди которых является трудность создания высоких действующих концентраций препарата в легочной ткани, даже введенных в высоких дозах [16].В последние годы в связи с успехами в области молекулярной биологии, генетике, иммунологии были вскрыты разнообразные молекулярные из6менения - мутации и генные трансформации, отвечающие за процесс развития опухолевой ткани, и, следовательно, определяющих прогноз заболевания[17].
Фармакотерапевтические подходы, базирующиеся на определенных молекулярных механизмах развития опухоли, называются направленной, таргетной или персонализированной терапией. Подобные химиотерапевтическиепротоколы воздействуют на конкретные биологические мишени и существенно повышают продолжительность жизни, особенно у пациентов, которымне показано хирургическое лечение [18, 19]. Химиотерапия, воздействующаяна биомишени, может быть использована для идентификации рисков в зависимости от генетической характеристики, а также позволяет воздействоватьна опухоль прицельно в определенное время и в строго определенной дозе и /или концентрации [20].Степень разработанности проблемыОсновополагающие данные о противоопухолевой активности замещенных 2-амино-3-цианохроменов опубликованы в последнее время [61-63, 67].Так, было показано, что 6-арил-2-амино-З-цианохромены являются активаторами апоптоза, а так же ингибиторами полимеризации тубулина.
При этомбыло установлено, что наиболее активными являются соединения, содержащие донорные заместители как в арильном цикле, так и в положениях 6-,7или 8-хроменовой системы. В более поздних работах изучались 2аминохромены, содержащие отличные от базовых систем заместители илиболее сложные соединения. Так в работах [68-71] изучалась противоопухолевая активность хроменов, содержащих в арильном цикле акцепторные заместители, такие как атомы фтора, хлора, брома, нитрогруппа и другие. Приэтом их активность оказалась существенно ниже донорных аналогов.Определенный интерес представляют 2-аминохромены, содержащиегетероцикл вместо арильного заместителя [72] или сложноэфирную группувместо нитрильной [73], однако биологическая активность таких соединенийизучена достаточно поверхностно, что обусловливает высокую актуальностьнастоящей работы.7Цель работыНа основе комплексного экспериментального исследования токсичности, противобластомной активности и безопасности обосновать перспективность использования 4-алкил-замещенного производного аминохромена АХ554 как источника создания химиотерапевтического лекарственного средства.Задачи исследования1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
