Диссертация (1174241), страница 10
Текст из файла (страница 10)
При введении дозы 5000 мг/кг наблюдали отставание в приросте массы тела на протяжении всего эксперимента у самцов, усамок замедление прироста масса тела отмечали на протяжении 10 суток, далее показатели прироста не отличались от таковых в контрольной группе.При внутрибрюшинном введении вещества АХ-554 в виде фармацевтической субстанции самкам и самцам крыс в дозах 500 мг/кг, 1000 мг/кг и2000 мг/кг отмечали отставание прироста массы тела на протяжении всегопериода наблюдения у всех подопытных животных (табл.3.12 и 3.13).3.2 Влияние внутрижелудочного введения субтоксических доз АХ-554 нанекоторые показатели гомеостаза лабораторных крысОбщефармакологическое действие оценивали по выраженности влияния АХ-554 при однократном внутрижелудочном введении в терапевтической (ТД), пяти- (5-ТД) и десятикратной (10-ТД) терапевтической дозах нафункциональное состояние центральной нервной системы в тесте «открытоеполе» и сердечно-сосудистой системы на основе регистрации ЭКГ, АД иоценки влияния на гемостаз.В таблице3.14 представлены показатели параметров ЭКГ у самцов исамок крыс после однократного внутрижелудочного введения исследуемогопроизводного аминохромена в указанных дозах.При выполнении исследования мы установили, что внутрижелудочноевведение фармацевтической субстанции АХ-554 самцам во всех исследованных дозах вызывает изменение зубца Т на электрокардиограмме, снижая егоамплитуду относительно параллельного контроля (в среднем в ТД – на 33%,в 5-ТД – на 34% и в 10-ТД – на 25%).У самок крыс внутрижелудочное одно-кратное введение субстанции АХ-554 в указанном диапазоне доз не оказывает влияния на параметры ЭКГ.Таблица 3.14 – Параметры ЭКГ у самцов и самок крыс после однократноговнутрижелудочного введения вещества АХ-554 (M±m)ПоказательКонтрольАХ-554АХ-554АХ-554в дозе 137,6в дозе 688в дозе 1376мг/кгмг/кгмг/кгСамцы, n=8 для каждого уровня дозыАмплитуда P, мВ0,07±0,0050,058±0,0030,060±0,0080,079±0,004Амплитуда R, мВ0,271±0,0230,26±0,0150,28±0,0170,296±0,014Амплитуда S, мВ0,005±0,0050±00±00±0Амплитуда T, мВ0,174±0,0160,116±0,013& 0,114±0,015& 0,131±0,008&PQ интервал, с0,052±0,0070,052±0,0010,052±0,0010,051±0QRS интервал, с0,026±0,0010,028±00,028±00,027±0,001QT интервал, с0,068±0,0020,066±0,0020,065±0,0010,068±0,001R-R интервал, с0,132±0,0060,123±0,0030,131±0,0040,124±0,002ЧСС, уд/мин461,9±18,7490,6±11,5461±14,2486,9±9,1Самки, n=8 для каждого уровня дозыАмплитуда P, мВ0,089±0,0080,079±0,0090,085±0,0090,093±0,009Амплитуда R, мВ0,334±0,0230,346±0,0330,303±0,0270,365±0,021Амплитуда S, мВ0±00±00±00±0Амплитуда T, мВ0,151±0,0140,146±0,0160,141±0,0170,145±0,012PQ интервал, с0,058±0,0040,051±00,052±0,0010,053±0,00080,028±0,00030,027±0,0010,027±0,0009QRS интервал, с 0,029±0,0002QT интервал, с0,065±0,0010,067±0,0010,066±0,0020,067±0,001R-R интервал, с0,125±0,0030,122±0,0020,126±0,0030,13±0,003ЧСС, раз/мин481,8±11,7492,3±7,1479,9±9,3463,4±10,2Примечания: &- различия достоверны относительно контрольной группы прир<0,05 (ANOVA)64Нами установлено также, что внутрижелудочное введение крысамфармацевтической субстанции АХ-554 в дозах, равных терапевтической, 5- и10-кратной терапевтической, как у самцов, так и у самок не влияло на уровень артериального давления, измеренного манжетным методом, на хвостеживотных относительно параллельного контроля (табл.3.15).Таблица 3.15 – Влияние внутрижелудочного введения АХ-554 на артериальное давление у самцов и самок крыс (M±m)ПоказательКонтрольАХ-554АХ-554АХ-554в дозе 137,6в дозе 688в дозе 1376мг/кгмг/кгмг/кгСамцы, n=8 для каждого уровня дозыSBP, мм рт ст101±4,392±6,694,8±7,196±6,7OBP, мм рт ст70±2,670,1±5,464,3±3,374,8±4,5Самки, n=8 для каждого уровня дозыSBP, мм рт ст100,3±5,2108,6±5,6103,6±6,5113,6 ±5,3OBP, мм рт ст72±477±4,977,6±5,882,5±2,8В рамках исследования общетоксикологического действия соединенияаминохромена АХ-554 на организм подопытных животных изучилиособенности поведенческих реакций самок и самцов крыс в тесте «Открытоеполе» (производства ООО «Открытая наука», Санкт-Петербург), оснащенномсистемойвидеорегистрацииипрограммногоанализаповеденческойактивности.
Результаты исследования представлены в табл.3.16.Анализ поведения крыс в «Открытом поле» показал, что однократноевнутрижелудочное введение ФС АХ-554 во всех исследованных дозах как вгруппах самцов так и самок не оказывает негативного влияния на поведениеэкспериментальных животных: не наблюдали увеличения уровня тревожности (груминг, дефекации), угнетения двигательной (пересечение сектора, общее число локомоций) и познавательной активности (норковый рефлекс,стойки).65Таблица 3.16– Влияние внутрижелудочного однократного введения фармацевтической субстанции АХ-554 на поведение самцов и самок крыс в тесте «открытое поле» (M±m)Показатель1Контроль2АХ-554АХ-554АХ-554в дозе 137,6в дозе 688в дозе 1376мг/кгмг/кгмг/кг345Самцы, n=8 для каждого уровня дозыПересеченные сектора50,1±5,259,8±5,557,1±8,157,9±11,2Стойки14,6±1,718,3±1,712,9±1,617,5±2,8Груминг5,5±3,98,3±3,16±3,214,3±4,3Норки0,9±0,21,6±0,50,5±0,40,8±0,4Общее количестволокомоций71,1±7,187,9±6,176,5±11,590,4±17Дефекации,количество болюсов3±0,72,3±0,53,5±0,84,1±0,6Самки, n=8 для каждого уровня дозыПересеченные сектора61,4±5,271,8±3,168,3±5,659,6±4Стойки15,5±1,419,9±215,3±1,716,4±2,7Груминг9,6±3,64,8±1,610,6±2,66,5±2,8Норки0,6±0,41±0,31,5±0,61,8±0,5Таблица 3.16, продолжение12345Общее количестволокомоций87,1±8,2101,1±4,995,6±7,784,3±6,9Дефекации,количество болюсов0,5±0,30,4±0,31,3±0,50,8±0,467Исследование некоторых показателей системы гемостаза проводиличерез 3 часа после однократного внутрижелудочного введения АХ-554.
Результаты исследования представлены в табл.3.17.Таблица 3.17 – Параметры гемостаза самцов и самок крыс после однократного внутрижелудочного введения фармацевтической субстанции АХ-554(M±m)ПоказательКонтрольАХ-554АХ-554АХ-554в дозе 137,6в дозе 688в дозе 1376мг/кгмг/кгмг/кгСамцы, n=8 для каждого уровня дозыПИ, %118,05±2,4299,6±1,42&100,55±4,02&103,69±1,53&АЧТВ, с16,99±0,3816±0,6417,11±0,3216,68±0,32Фибриноген, г/л3,17±0,162,96±0,073,21±0,23,02±0,08Самки, n=8 для каждого уровня дозыПИ, %140,66±6,57 107,15±0,69&121,25±5,72& 113,96±2,23&АЧТВ, с16,79±0,1916,99±0,2317,35±0,2216,93±0,69Фибриноген, г/л2,6±0,032,58±0,062,66±0,082,62±0,04Примечание: &- статистически достоверно по сравнению с контролем прир<0,05(ANOVA); АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновоевремя; ПИ – протромбиновый индексИсследование показало, что как в группах самцов, так и самок привнутрижелудочном введении фармацевтической субстанции АХ-554 во всехдозах (137,6; 688 и 1376 мг/кг) отмечается статистически значимое снижениепротромбинового индекса относительно параллельного контроля, но, нужноотметить, что полученные данные укладываются в физиологические нормы.На другие показатели гемостаза изученное вещество влияния не оказывало.Таким образом, при изучении острой токсичности вещества АХ-554 ввиде фармацевтической субстанции для мышей и крыс обоего пола было показано, что степень интоксикации, вызванной введением вещества, носит дозозависимый характер.
Основными признаками интоксикации являются выраженное угнетение двигательной активности, миорелаксация, затруднениедыхания.Проведенные исследования показали, что фармацевтическая субстанция АХ-554 при однократном внутрижелудочном введении в дозах, составляющий терапевтическую, 5- и 10-кратную терапевтическую, вызывает изменение зубца Т на электрокардиограмме экспериментальных животных,снижая его амплитуду относительно параллельного контроля; у самок влияния на ЭКГ не выявлено.Однократное применение 4-алкил-замещенного производного аминохромена АХ-554 не изменяет поведения крыс в «Открытом поле» и артериального давления относительно параллельного контроля.Обнаружено влияние вещества на гемостаз экспериментальных животных: однократное применение АХ-554 в виде фармацевтической субстанциивызывает снижение протромбинового индекса относительно параллельногоконтроля, укладывающееся в диапазон референтных значений для данноговида животных.Таким образом, фармацевтическая субстанция АХ-554 относится к 4классу опасности (малоопасные вещества) в соответствии с ГОСТ 12.1.00776.В соответствии с модифицированной классификацией Организацииэкономического содействия и развития (OECD) фармацевтическая субстанция АХ-554 относится к VI классу токсичности (относительно безвредныевещества) при введении внутрижелудочно мышам и крысам и при введениивнутрибрюшинно мышам.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
