Диссертация (1174241), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Последняя влечет активацию обходных путей межклеточной и внутриклеточной сигнализации. Подобные мутации описаны у 20-30% пациентов с аденокарциномой легкого [46] и, как правило, наблюдаются в сочетании с другими уже описанными дефектами регуляции клеточных функций [47].В естественных условиях путь активации системы KRAS инактивируется после конверсии ГТФ в ГДФ, что позволяет регулировать пролиферацию и рост клеток. Мутации, описанные выше, приводят к нарушению этогоестественного механизма и стимулируют неконтролируемую пролиферациюи рост опухолевых клеток [42]. До сих пор не предложено эффективных методов таргетного воздействия на мутации в системе KRAS, представляющихперспективное направление научного поиска.261.1.44 Мезенхиально-эпителиальныйМезенхиально эпителиальный фактор перехода ((Met)ибета тубулин класса-III (TUBB3)Met – это проонкоген, находящийся в 7q2121 хромосоме и кодирующийсинтез трансмембранного рецептора тирозинкиназы и рецептора факторароста гепатоцитов [31, 49].49].
Иначе в зарубежной литературе данный онкогенназывается «киназным переключателем», регулирующим выживание опухолевых клеток [50].. Повышение экспрессии Met означает формирование прприобретенной резистентности к препаратам группы EGFR – TKI (рис. 1.4). Подтверждением этой мысли служит то, что у 20% пациентов с устойчивостью кEGFR – TKI лечению наблюдаетсянаблюдает гиперэкспрессии Met [42, 50, 51]51].Рисунок 1.4 – с-МЕМЕТ-опосредованныеопосредованные эффекты по [50]. Ред. автораВ настоящее время разработан ряд ингибиторов MetMet, таких как кабозатиниб, уже применяющихся для химиотерапии некоторых форм злокачесзлокачест27венных новообразований, однако доказательств эффективности препаратов упациентов с немелкоклеточным раком легкого до сих пор не получено [42,52].Среди функционально значимых протеинов в формировании опухолевой прогрессии и лекарственной резистентности важную роль играет бетатубулин класса-III, представляющего собой структурный протеин [53-55].Изначально предполагали, что ген тубулина кодирует нейрон-специфичныйбелок, ответственный за формирование резистентности к таксенам и агрессивности опухоли [56-59].
В настоящее время установлено, что данный протеин вовлечен в формирование опухолевой резистентности при немелкоклеточном раке легких к таксенам и винка-алкалоидам [60] (рис. 1.5).Примечание: 0 – отсутствие экспрессии; 1, 2, 3 – слабая, умеренная, сильнаяэкспрессияРисунок 1.5 – Экспрессия TUBB3 в ткани аденокарциномы (А) и высокодифференцированного рака легкого (В) (метод ИГХ)281.2 Производные хроменов – перпективный подход к таргетнойхимиотерапии рака легкогоВ последнее время интерес к производным хромена существенно возрос, как в нашей стране, так и за рубежом.
Резко увеличилось разнообразиетаких соединений и количество данных по их противоопухолевой активнактивности.В то же время, были проведены исследования, позволившие выявитьряд соединений с высочайшей противоопухолевой активностью на культурахклеток рака различного генеза [62].[Среди полученных соединений наиболее перспективным, для далдальнейшей разработки на его основе противоопухолевогопротивоопухпрепарата, являетсявещество АХ-554 (рис.ис. 1.6).Рисунок 1.6– Структура соединения АХ--554291.2.1 Биологическая активность производных 2-аминохроменовВпервые данные по противоопухолевой активности аминохроменовбыли опубликованы в работе [63].
В ней изучалась способность данных соединений и аналогов вызывать апоптоз клеток T47Dрака молочной железы иН1299 немелкоклеточного рака легкого.Полученные данные показывают, что активность соединения Т-54 вотношении возможности вызывать апоптоз клеток, находится на уровне 500мкМ/л. Поскольку активность данного соединения оказалась несколько хуже, чем аналогов, дальнейшие его исследования не проводились.Соединение Т-54 так же упоминается в патенте [64], в котором так жеизучалась апоптозная активность 2-аминохроменов, однако данных по активности АХ-554 не приведено.Таким образом, к настоящему времени была изучена противоопухолевая активность Т-54 только на двух линиях опухолевых клеток, тогда как активность вещества АХ-554 не проводилась вообще.
В ряде работ [64-66] данное соединение использовалось в качестве модельного для разработки новыхметодов QSARдля теоретического определения активности хроменов как активаторов апоптоза.В опубликованной статье [62] проведено масштабное изучение противоопухолевой активности соединения СL-18, основанной на ингибированииделения клеток 60 линий рака. В данной работе так же продемонстрированавысокая активность соединения СL-18 как ингибитора полимеризации тубулина.Таким образом, соединение СL-18, проявляющее высокую активностьпо ингибированию роста клеток рака, на фоне имеющейся апоптозной активности, является перспективным для дальнейшего изучения в качестве противоопухолевого препарата.301.2.2 Методы синтеза 2-аминохроменовВ патенте [63] приведена общая методика синтеза 2-аминохроменов,включая АХ-554, как трехкомпонентная конденсация малононитрила, соответствующих альдегида и фенола, в этаноле, в присутствии избытка пиперидина.
Реакция проводилась при комнатной температуре, выделившийся приэтом осадок отфильтровали, промыли метанолом и сушили в вакууме. Выходсоединения АХ-554 не указан, соединение охарактеризовано только даннымиЯМР 1Н спектроскопии.В работе [62], посвященной изучению биологической активности хроменов, в том числе АХ-554, не представлены методы их синтеза, приведеналишь ссылка на более раннюю работу [67], в которой, однако, никаких данных о соединении АХ-554 нет.В опубликованной работе [61] приведены два метода синтеза соединения АХ-554. Первый метод – трехкомпонентная конденсация малононитрила,5-метокси-3,4-метилендиоксибензальдегида и 3-диэтиламинофенола при непродолжительном нагревании в этаноле, в присутствии каталитических количеств триэтиламина.Второй – в тех же условиях взаимодействием 3-диэтиламинофенола спредварительно синтезированным продуктом конденсации альдегида и малононитрила.
Выходы АХ-554 составили 57% и 65% соответственно. Полученное соединение охарактеризовано температурой плавления, методамиИК-, ЯМР 1Н- спектроскопии и масс-спектрометрии.1.2.3 Противоопухолевая активность 2-аминохроменов (аналоги АХ554)Основополагающие данные о противоопухолевой активности замещенных 2-амино-3-цианохроменов опубликованы в работах [61-63, 67]. Так, вэтих работах было показано, что 6-арил-2-амино-З-цианохромены являются31активаторами апоптоза, а так же ингибиторами полимеризации тубулина.При этом было установлено, что наиболее активными являются соединения,содержащие донорные заместители как в арильном цикле, так и в положениях 6-,7- или 8-хроменовой системы.В более поздних работах изучались 2-аминохромены, содержащие отличные от базовых систем заместители или более сложные соединения.
Так вработах [68-71] изучалась противоопухолевая активность хроменов, содержащих в арильном цикле акцепторные заместители, такие как атомы фтора,хлора, брома, нитрогруппа и другие. При этом их активность оказалась существенно ниже донорных аналогов.Определенный интерес представляют 2-аминохромены, содержащиегетероцикл вместо арильного заместителя [72] или сложноэфирную группувместо нитрильной [73], однако биологическая активность таких соединенийизучена достаточно поверхностно.В последнее время существенный интерес исследователей вызываютбензаннелированные хромены (2-амино-3-цианонафтопираны). Эти соединения, так же, как и хромены, проявляют выраженную противоопухолевую активность [74-86]. Однако наибольший интерес вызывает их исследование наналичие других видов биологической активности, таких как антибактериальная [77, 78,80], противогрибковая[79, 80], противотуберкулезная[81] активность.
Их более сложные гетероциклические аналоги – пиранокарбазолы также испытывались на противоопухолевую активность [82], однако большойразмер молекулы, по-видимому, препятствует ее эффективному связываниюс мишенью и такие соединения практически неактивны.Существует достаточно много методов синтеза замещенных 2-амино-Зцианохроменов, однако в настоящее время наиболее распространены три основных подхода – взаимодействие фенолов с арилиденмалононитрилами,трехкомпонентная конденсация фенола, малононитрила и замещенного бензальдегида, а так же присоединение метиленактивных соединений к 2иминобензопиранам.32Первый синтез хроменов был осуществлен Ю.А. Шараниным в 1983году взаимодействием бензилиденмалононитрилов с ррезорцином или 3аминофенолом в присутствии морфолина [83].[ 3]. Схема синтеза представленана рисунке 1.7:Рисунок 1.7 – Схема двухкомпонентного синтеза 2-аминохроменов2 аминохроменовВпоследствии по данному методу было синтезировано большое колколичество различных замещенных аминохроменов [84-9[ 96], включая и 2аминонафтопираны.В современном варианте наиболее распространен трехкомпонентныйсинтез хроменов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
