Диссертация (1174241), страница 4
Текст из файла (страница 4)
1.1). Этот рецептор, помимо прочего, является критическим компо-19нентом активации сигнальных путей, включающих Ras – Raf – MEK и PI3K –Akt – mTOP [23-25].Рисунок 1.1 – Строение и функции EGFR по [18]Рецептор эпидермального фактора роста является представителем семейства тирозинкиназ и, следовательно, отвечают на воздействие около 70%известных ингибиторов данного фермента [22].Установлена роль дизрегуляции рецептора эпидермального факторароста в формировании и прогрессии немелкоклеточного рака легкого. Приэтом, процесс нарушения регуляции может быть обусловлен как гиперэкспрессией, так и генетическими перестройками.
Так, доказано, что у женщини некурящих людей наблюдается высокая экспрессия рецептора [26].20Ингибиторы тирозинкиназного рецептора эпидермального факторароста относятся к классу химиотерапевтических лекарственных средств, хорошо переносимых пациентами. Однако, данный класс препаратов можетиндуцировать определенные проявления дерматологической и гастроэнтерологической токсичности [27, 28]. Наиболее широко использующимися препаратами данного класса в последнее время являются гефитиниб и эрлотиниб[29]. Оба препарата ингибируют каталитическую активность рецептора и подавляют его фосфорилирование.
Прерывается сигнальная передача биологической информации, что вызывает противоопухолевый эффект [18, 30].В исследовании, проведенном в Европейских государствах и некоторых странах Азии, оба препарата продемонстрировали подобный спектрфармакологической активности при выявленных различиях в фармакокинетике и биодоступности. При этом, наибольшая биодоступность была установлена у эрлотиниба [27].Принципиально иной механизм подавления активности рецептора эпидермального фактора роста подразумевает использование моноклональныхантител (препараты цетуксимаб и панитумумаб и др.), которые блокируютсвязывание лиганда с данным рецептором [31].
Однако, описанный метод лечения с помощью моноклональных антител не предотвращает аутофосфорилирование домена рецепторной тирозинкиназы, через который происходитконституционная активация. Следовательно, мутации, запускающие патологический путь активации, могут продолжать регуляцию размножение, ростопухолевых клеток и ангиогенез в опухолевой ткани [32, 33].1.1.2 Рецептор эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR)Рецептор эндотелиального фактора роста сосудов (рис.
1.2) являетсяважнейшим медиатором ангиогенеза, который экспрессируется или гиперэкспрессируется в ткани некоторых опухолей, особенно на поздних стадияхразвития последних. В частности, высокие уровни эндотелиального фактора21роста сосудов установлены при аденокарциноме легкого, высокодифференцированного рака с ороговением [34]. VEGFсемейство представлено различными протеинами, среди которых преобладают VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C,VEGF-D и плацентарный фактор роста (PIGF) [18]. VEGF-A – наиважнейшийпредставитель семейства, поскольку именно он ответственен за физиологический и морфологический механизмы ангиогенеза.Рисунок 1.2 –Структура VEGFR по [34]При этом патологический процесс запускается связыванием с рецептором эндотелиального фактора роста сосудов 2 типа, через который активируется сигнальный каскад.
Последний, в свою очередь, активирует ядерныефакторы транскрипции и, в последующем формирование новых сосудов [35].В опухолевых клетках этот патологический путь вовлечен в повышениевыживаемости клеток и их пролиферацию, а также образование новых сосудов в солидных опухолях, что, в свою очередь, также способствует выживанию и регенерации злокачественных клеток [26].22Функционирование системы эндотелиального фактора роста сосудовможет повышать частоту митозов в эндотелиальных клетках, контролироватьсосудистую проницаемость и, следовательно, морфо-функциональную активность эндотелиальных клеток. Данный механизм активируется опосредованно, через связь с соответствующими рецепторами (VEGFR-1, VEGFR-2,VEGFR-3)[18, 26].Эндотелиальный фактор роста сосудов, вследствие определяющей ролив процессе карциногенеза и опухолевой прогрессии, представляет собой таргет для разработки средств направленной фармакотерапии злокачественныхопухолей.Бевацизумаб, препарат моноклональных антител, селективно связывается с VEGF-A и нейтрализует основные изоформы рецепторов к эндотелиальному фактору роста сосудов.
Клинические исследования показали, что терапия бевацизумабом повышает риск кровотечений, повышающийся в случаеблизкого расположения опухоли (особенно высокодифференцированного рака с ороговением) от крупных и магистральных сосудов.Параллельное ингибирование рецепторов эпидермального фактора роста и системы эндотелиального фактора роста сосудов представляется в настоящее время стратегией выбора при ряде клинических и молеклярногенетических вариантах рака легкого. Данная терапия может реализовываться посредством двух лечебных стратегий. В первом случае – это комбинированное применение двух таргетных химиотерапевтических препаратов, такихкак эрлотиниб и бевацизумаб. Во втором случае – используются комбинированные препараты с двойной активностью, вандетаниб, например, представляющий собой молекулу небольшой молекулярной массы с анти-VEGFR-2,VEGFR-3 и анти-EGFR активностью [18].1.1.3 Рецепторная тирозинкиназа анапластической лимфомы (ALK)Рецепторная тирозинкиназа анапластической лимфомы относится к семейству рецепторов тирозинкиназы [36, 37], в частности, надсемейству инсу23линовых рецепторов, в норме экспрессирующихся в центральной нервнойсистеме, тонкой кишке и яичках [31, 38].
У пациентов с немелкнемелкоклеточнымраком легкого установленаустановгиперэкспрессия протеина EMLEML4-ALK.Данный протеин является химерным белком, являющимся ререзультатомкороткой реверсии во второй хромосоме, и состоящей из интрона 13 EML4 иинтрона 19 ALK, в результате чего происходит онкогенная трансформацияконституционально активируемого протеина [32].EML4-ALK[32].ALK способен ингибировать апоптоз и индуцировать процесспроцесс пролиферации опухолевых клеток[39] (рис. 1.3).Рисунок 1.3 – Схема EML4-ALK и EGF-опосредованнойопосредованной активации пролпролиферации опухолевых клеток по [39].
Ред. Автора24Описанный патологический процесс наиболее вероятен в случае молодых пациентов, некурящих людей, лиц с низкой концентрацией аккумулированного табака и пациентов с аденокарциномой [18, 40]. Описанная транслокация как правило связана с уникальной мутацией в системе EGFRилиKRAS, а также ассоциирована с формированием лекарственной резистентности, основанной на EGFR-TKI [31].Кризотиниб, одобренный для лечения немелкоклеточного рака легких,в США и странах ЕС у пациентов с мутациями в системе рецепторной тирозинкиназы показал обнадеживающие результаты, превосходящие по исходамобычные химиотерапевтические средства.
В то же время, и среди данной когорты пациентов выделены лица с особенными мутациями в системе ALK, неотвечающими на введение кризотиниба [41]. Для преодоления резистентности к препарату с 2014 года предложено использовать препарат церитиниб,являющийся ингибитором рецептора тирозинкиназы анапластической лимфомы [42].Родственной системной меж- и внутриклеточной сигнализации является система B-RAF. Гены этой системы кодируют синтез сериновых и треониновых киназ, играющих важнейшую роль в KRAS сигнальной системе. Описываемая система принимает участие в регуляции таких клеточных функций,как пролиферация и продолжительность клеточной жизни [31, 33].При этом, B-RAF – это лишь один из представителей семейства RAFкиназ, представленного следующими ферментными подсистемами: A-RAF,B-RAF и RAF-1 (также известного как с-RAF) [31]. Обе ферментные системы(KRAS, BRAF) вмешиваются в сигнальный каскад семейства рецептора эпидермального фактора роста.Мутации в системе BRAS обнаруживаются у 1-3% пациентов с ракомлегкого преимущественно с аденокарциномой.
Данные уникальные мутациив системах рецептора эпидермального фактора роста и KRAS ассоциируютсяс высокой резистентностью к противоопухолевой химиотерапии на основепрепаратов анти-EGFR – TKIмеханизма действия [32].25В качестве лекарственных препаратов были внедрены в клиническуюпрактику ряд специфических ингибиторов системы BRAF, в частности, такие, как вемурафениб и дабрафениб. Препараты способны оказывать специфический химиотерапевтический эффект лишь при наличии мутаций V600Eв системе сигнализации, однако лишь от 40 до 50% пациентов с мутациями всистеме BRAFимеют данный подвид мутаций[43, 44].RAS протеины или P21 RAS принадлежат к надсемейству гуанозинтрифосфатов, состоящему из трех компонентов – KRAS, HRAS, NRAS [10].KRAS с молекулярно-биологической точки зрения представляет собой ГТФазу, локализованную обычно на мембране клеток, и активирующуюся приучастии трансмембранных рецепторов таких факторов роста, как эпидермального фактора роста, HER2, ALK, MET [45].Точечные мутации в гене, кодирующем синтез данной ГТФ-азы, приводят к нарушению последовательности аминокислот, компрометирующейбиологическую активность фермента.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
