Диссертация (1174225), страница 48
Текст из файла (страница 48)
6.1).260Модель пациентки с высокой вероятностью наступления беременности Возраст до 32 лет Длительность бесплодия менее 3лет Отсутствие поражение яичниковили односторонняя эндометриодная киста менее 6 см Сохраненный овариальный резерв Адекватность и квалифицированность операцииСвоевременное решениевопроса о ВРТОтсутствиеусловий С использованием протоколов с антагонистами Гн-РГ С применением в качествеанестетика севофлуранаХирургическое лечение +прегравидарная подготовкаРис. 6.1. Алгоритм ведения пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодиемУспех лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия во многом определяется достижением свободно-радикального баланса как на локальном, так и насистемном уровнях. Эндометриоз связан с хроническим воспалением и генерацией АФК, что приводит к изменению антиоксидантного статуса и может вызыватьлокальный окислительный или антиоксидантный стресс, который в свою очередьможет отражаться и на системном уровне.
Повышение концентрации антиоксидантов в перитонеальной жидкости, казалось бы, должно способствовать преодолению бесплодия у пациенток с распространенными формами эндометриоза. В тоже время АФК в небольших концентрациях всегда находятся в перитонеальной ифолликулярной жидкостях и являются сигнальными модуляторами овуляции,развития эмбрионов и имплантации.
Но при повышении выработки АФК происходит окислительное модифицирование митохондриальной и геномной ДНК, вызывающее ее повреждение, которое, по-видимому, приводит к гибели эндометриальных клеток. Эффективная антиоксидантная функция, в свою очередь, можетзамедлить гибель клеток, вызванную АФК, и привести к формированию «порочного круга»: большее количество эндометриодных имплантов продуцирует большее количество АФК, что вызывает активацию антиоксидантной защиты и «вы-261живаемость» клеток под действием сублетальных концентраций АФК и как следствие образованию новых очагов эндометриоза. Наши исследования относительнороли антиоксидантного стресса в прогрессировании эндометриоза и возникновении глубокого инфильтративного эндометриоза являются пилотными. Мы считаем, что полученные данные, могут расширить понимание роли окислительноантиоксидантного баланса в брюшной полости, и пагубности сдвигов как в сторону окислительного, так и сторону антиоксидантного стресса.
Логично предположить, что элиминация эндометриодных очагов приводит к восстановлению свободно-радикального гомеостаза и наступлению беременности, что и подтверждено в нашем исследовании, тогда как при исходно неизмененном балансе про- иантиоксидантов хирургическое лечение эндометриоз-ассоциированного бесплодия оказалось малоэффективным.Нарушения оксидантно-антиоксидантных взаимосвязей играют ключевуюроль и в снижении овариального резерва при эндометриозе яичников. Содержимое эндометриомы является источником свободных радикалов, нейтрализациякоторых происходит, в том числе за счет активации НАДН-зависимой цитохромb5-редуктазы, а при недостатке резервов антиоксидантной защиты запускаетсяцитохром-активированная гибель митохондрий в микроокружении эндометриодной кисты яичника, приводящая к апоптозу и возникновению фиброза, а, следовательно, и снижению овариального резерва.
К развитию бесплодия при НГЭ могутприводить и свободно-радикальные изменения в микроокружении ооцита, главным образом в белковом звене, причем стимуляция суперовуляции с применением а-ГнРГ усугубляет окислительный стресс. Повышению антиоксидантной емкости фолликулярной жидкости, а следовательно, уменьшению оксидативногостресса, способствует использование в качестве препарата для анестезии во время пункции ооцитов севофлурана, обеспечивающего эффект прекондиционирования. Мы считаем, что показатели свободно-радикального гомеостаза фолликулярной жидкости являются перспективными маркерами прогностических критериевразвития и имплантационных способностей эмбриона и могут использоваться в262дополнении к традиционным оценкам качества эмбрионов для переноса, основанных на скорости их развития и морфологических особенностях.Таким образом, свободно-радикальный дисбаланс как на локальном, так ина системном уровнях может приводить к снижению репродуктивного потенциала пациенток с эндометриозом (рис.
6.2). Эти данные открывают новые перспективы для будущих исследований по изучению новых терапевтических подходовдля улучшения естественной фертильности и результатов ЭКО у пациенток с эндометриоз ассоциированным-бесплодием.Эндометриодные гетеротопииПариентальная брюшинаЯичникиВоспалениеСвободно-радикальный дисбаланасСистемныйПлазмаЛокальныйПеритонеальнжидкостьЭндометриодкистаФолликулжидкостьБЕСПЛОДИЕРис.
6.2. Роль свободно-радикального дисбаланса в патогенезе эндометриозассоциированного бесплодия263ВЫВОДЫ1.Важным звеном патогенеза распространенных форм наружного гени-тального эндометриоза (III-IV стадии) является активация локальной антиоксидантной функции: показатели антиоксидантного профиля перитонеальной жидкости в 1,5 раза выше таковых при наружном генитальной эндометриозе I-II стадии.Состояние системного антиоксидантного профиля (плазма крови) не зависит отстадии эндометриоза.2.В генезе бесплодия, обусловленного наружным генитальным эндо-метриозом, важную роль играет как активация антиоксидантной защиты, так иистощение ее резервов в перитонеальной жидкости и плазме крови, т.е.
наступлению беременности при наружном генитальном эндометриозе препятствует какнедостаток антиоксидантов (у 30% пациенток в плазме крови и у 44% в перитонеальной жидкости), так и их избыток (у 48% пациенток в плазме крови и у 35% вперитонеальной жидкости).3.Содержимое эндометриоидной кисты является сильным проокисдан-том - источником активных форм кислорода, иницирующим свободнорадикальный дисбаланс в стенке кисты, степень которого находится в прямой зависимости от ее размеров, а также в прилежащей ткани яичника. Для устраненияредокс-дисбаланса в стенке эндометриодной кисты, происходит активация антиоксидантной защиты (НАДН-зависимой цитохром b5-редуктазы), исчерпание резервов которой приводит к снижению овариального резерва4.Частота окислительного стресса в фолликулярной жидкости не зави-сит от генеза бесплодия и составляет 50% при наружном генитальном эндометриозе, 72% при трубно-перитонеальном бесплодии и 45% в позднем репродуктивном возрасте пациенток, проходящих лечение в программе ЭКО.5.Наиболее эффективным в программе ЭКО у пациенток с бесплодиемявляется применении схем стимуляции суперовуляции с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона, при которых частота окислительного стресса в фолликулярной жидкости снижается до 16% (против 38% при использовании агонистов264гонадотропин рилизинг-гормона).
Препаратом выбора при анестезии трансвагинальной пункции ооцитов является севофлуран, способствующий снижению частоты оксидантного стресса до 17% (против 55% при использовании пропофола).Эффективность ЭКО при эндометриоз-ассоциированном бесплодии составляет40%.6.Эффективность восстановления естественной фертильности при бес-плодии, обусловленном наружным генитальным эндометриозом, независимо отего формы, после хирургического удаления эндометриоидных гетеротопий составляет 31% и повышается до 54% после проведения комплексной прегравидарной подготовки.7.Хирургическая элиминация очагов эндометриоза - источников ло-кального окислительного и антиоксидантного стресса - приводит к восстановлению свободно-радикального баланса и способствует наступлению беременности у68% пациенток при исходном недостатке антиоксидантной защиты и у 62% привысоком уровне антиоксидантной защиты.265ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.Для диагностики наружного генитального эндометриоза I-II стадийцелесообразно включать совместное определение интерлейкина-6 и СА-125.2.Хорошие шансы на самопроизвольное наступление беременности по-сле хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия имеют пациентки в возрасте до 32 лет, с длительностью бесплодия до 3 лет, с отсутствиемпоражения эндометриозом яичников или односторонними эндометриоидными кистами до 6 см и сохранным овариальным резервом.
Хирургическое лечение должно проводиться квалифицированным хирургом и включать тщательную элиминацию всех эндометриоидных гетеротопий.3.Прогностически благоприятным ультразвуковым критерием наступ-ления самопроизвольной беременности после удаления эндометриоидных кистявляется наличие доминатного фолликула и число антральных фолликулов более5.4.Послеоперационноеведениепациентоксэндометриоз-ассоциированным бесплодием должно дополняться прегравидарной подготовкойпо индивидуальной подобранной схеме с включением гормональных и вазоактивных препаратов.5.Выжидательная тактика в отношении эндометриоидных кист должнабыть ограничена в связи с высокой вероятностью повреждения овариального резерва за счет редокс-дисбаланса, возникающего в окружении кисты.6.ЭКО по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия целесооб-разно проводить по коротким протоколам стимуляции суперовуляции с антагонистами гонадотропин рилизинг-гормона и использовать в качестве анестетика севофлуран.7.Показатели оксидантно-антиоксидантного профиля фолликулярнойжидкости являются перспективными маркерами прогностических критериев развития и имплантационных способностей эмбриона и могут использоваться в до-266полнении к традиционным оценкам качества эмбрионов, основанных на скоростиих развития и морфологических особенностях.8.Уменьшению частоты угрозы прерывания и как следствие снижениюрепродуктивных потерь в I триместре беременности у пациенток с самопроизвольно наступившей беременностью после лапароскопии по поводу эндометриозассоциированного бесплодия способствует прегравидарная подготовка, направленная на адаптацию сосудистой системы матки к беременности.267СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ8-OHdG - 8-гидрокси-2-дезоксигуанозинаAOPP (аdvanced oxidation protein products) –AUC (area under ROC curve) - площадь под ROC-кривойEFI (еndometriosis fertility index) - индекс фертильности при эндометриозеLR (likelihood ratio) – критерии правдоподобияPAI - ингибитора активатора плазминогенаROC-кривые (receiver operating characteristic) - рабочая характеристика приемникаTGF - трансформирующий фактор ростаtPA - тканевой активатор плазминогенаАБАП - 2',2-азо-бис(2-амиди-нопропан) гидрохлорида-ГнРГ- агонисты гонадотропин рилизинг-гормонаАМГ – антимюллеров гормонант-ГнРГ – антагонисты гонадотропин рилизинг-гормонаАТФ – аденинтрифосфатАФК – активные формы кислородаВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого тазаВКМ - внутриклеточная масса (ВКМ)ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологииГАМК- гамма-аминомасляная кислотаДИ – доверительный интервалЗРП – задержка роста плодаИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидаИЛ – интерлейкинИППП - инфекции, передающиеся половым путемИФА – иммуноферментный анализКА - коэффициент активацииЛГ – лютеинизируюший гормонЛПНП - липопротеиды низкой плотности268ММР – матриксные металлопротеиназыМРТ – магнитно-резонансная томографияНАДН – никотинамидадениндинуклеотидНАДФН – никотинамидадениндинуклеотидфосфатНГЭ – наружный генитальный эндометриозНМГ – низкомолекулярные гепариныНПВП – нестероидные противовоспалительные препаратыОАЕ – общая антиоксидантная емкостьОШ – отношение шансовПЖ – перитонеальная жидкостьПОЛ – перекисное окисление липидовПП – прегравидарная подготовкаРВ – репродуктивный возрастСА (carbohydrate antigen) - углеводный антиген 125СОД – супероксиддисмутазаСПКЯ – синдром поликистозных яичниковТВ-трансвагинальныйТПБ – трубно-перитонеальное бесплодиеТЭ - трофоэктодермальный слойФБ-раствор - фосфатный буферный растворФНО-α – фактор некроза опухоли αФСГ- фолликулостимулирующий гормонХЛ - хемилюминесценция269СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.
Адамян А.В., Мартиросян Я.О., Асатурова А.В. Этиопатогенез эндометриозассоциированного бесплодия (обзор литературы) // Проблемы репродукции. –2018. – № 2. – C.28-33.2. Адамян Л.В., Осипова А.А., Азнаурова Я.Б. и др. Анализ экспрессии генов иактивации сигнальных путей в эутопическом и эктопическом эндометриипациенток с наружным генитальным эндометриозом // Вопросы гинекологии,акушерства и перинатологии. – 2019. – № 1. – C.6-10.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
