Диссертация (1174185), страница 31
Текст из файла (страница 31)
Однонуклеотидные заменыm.13513G>A и m.14846G>A оказались связаны с отсутствием данных видов256поражений. Аналогичная ситуация характерна и для атеросклеротическогопоражения интимы аорт [89, 99, 103, 115, 494, 504]..В то же время мутации m.652delG, m.3336T>C и m.14459G>A былиассоциированы с атеросклерозом в бляшках как аорт, так и сонных артерий.
Этонаводит на мысль, что мутации в генах субъединицы 12S рибосомальной РНК,1 и 6 субъединиц NADH-дегидрогеназы могут иметь отношение к атерогенезу[89, 99, 103, 115, 494, 504].Обращает на себя внимание мутация m.15059G>A, преобладающая приутолщении интимо-медиального слоя сонных артерий. Возможно, даннаязамена гуанина на аденин в позиции 15059 гена цитохрома B играетсущественную роль в патогенетическом механизме утолщения сосудистойстенки артерий [89, 99, 103, 115, 494, 504]..Мутации m.13513G>A и m.14846G>A были связаны как с отсутствиемсуммарного атеросклеротического поражения интимы аорт, так и с отсутствиематеросклеротических бляшек и утолщения интимо-медиального слоя сонныхартерий [89, 99, 103, 115, 494, 504]..
Можно предположить, что данные мутациигеновпятойсубъединицыNADH-дегидрогеназыицитохромаB(соответственно) приводят к стабилизации ферментов дыхательной цепимитохондрий,что,вконечномитоге,приводиткнормализациифизиологических процессов в митохондриях и клетках интимы сосудов. Вполневероятно, что данные изменения могут препятствовать возникновениюатеросклероза [89, 99, 103, 115, 494, 504]..Вцеляхпоследующеймолекулярно-генетическойдиагностикиатеросклероза в клетках крови участников исследования была проведенадетекция порогового значения процента гетероплазмии каждой мутации, послекоторого у индивида начинались образование атеросклеротических бляшек илиутолщение интимо-медиального слоя в сонных артериях [89, 99, 103, 115, 483,494, 504, 530]. Для мутаций, ассоциированных с отсутствием АСБ СА илиутолщения ИМС СА, при достижении порогового уровня гетероплазмии всонныхартерияхчеловекапереставаливыявлятьсяданныевиды257атеросклеротических поражений [89, 99, 103, 115, 483, 494, 504, 530].
Следуетподчеркнуть, что выбор оптимального порогового значения базировался наодновременной максимизации значений чувствительности и специфичности[89, 99, 103, 115, 483, 494, 504]. Выявленное хорошее совпадение пороговогозначенияпроцентагетероплазмиимитохондриального геномаисследованных11мутацийдля атеросклеротических бляшек и утолщенияинтимо-медиального слоя сонных артерий может свидетельствовать об общихпатогенетических механизмах образования данных поражений интимы сонныхартерий человека [89, 99, 103, 115, 483, 494, 504, 530].Согласно результатам, полученным в настоящей работе, накоплениемитохондриальных дефектов происходит с возрастом, т.к.
между старениеминдивидаиувеличениемвысокодостовернаясвязьуровнядлягетероплазмиимутацийm.12315G>A,мутацийимеетсяm.14459G>Aиm.15059G>A [89, 501, 503]. Эти данные свидетельствуют о накоплениимутантных копий митохондриального генома в течение жизни человека [89,501, 503]. В то же время значимая отрицательная корреляция с возрастомпорогового уровня гетероплазмии однонуклеотидных замен m.13513G>A иm.14846G>A (ассоциированных с отсутствием атеросклеротических пораженийв аортах) говорит о том, что генетическая защита против атеросклероза (а,возможно, и от других патологий) с увеличением возраста индивидаослабевает[89, 501, 503].Полагаем, что накопление мутантных копий митохондриальной ДНК свозрастом может быть вызвано несколькими причинами:1) Соматической природой данных мутаций, возникающих в наиболеенаиболее мутабельных регионах мтДНК.
При этом высокая мутабельностьмитохондриального генома может возникать из-за высокой концентрации АФК(активных форм кислорода) в митохондрии, отсутствия в митохондриальнойДНК белков-гистонов и недостаточно эффективной репаративной системы [89,501, 503].2582) Повышенной пролиферацией мутантных митохондрий и клеток,имеющих наследственную мутацию мтДНК [89, 501, 503].3) Совокупностью вышеуказанных причин [89, 501, 503].Согласно данным ряда научных групп, для того, чтобы генетическиеизмененияперешливфенотипические,необходимо,чтобыуровеньгетероплазмии мутаций митохондриального генома превысил определенныйпорог [89, 412, 483, 517]. При этом, пока такой порог еще не достигнут,дыхательная цепь митохондрий продолжает нормально функционировать [89,444]. Высокий уровень гетероплазмии некоторых мутаций митохондриальногогенома может привести к частичной или полной дисфункции ферментовдыхательной цепи, из-за дефектов, возникающих в их белковых субъединицах.Это может быть причиной дисфункции митохондрий и клеток, из-за которойразвиваются патологии в тканях и органах человека [89, 114].Мутации митохондриального генома могут повлиять на формированиеатеросклеротических поражений, в связи со снижением эффективностифункционирования дыхательной цепи, если они произошли в макрофагах [89].Если уровень АТФ, необходимой для метаболизма клетки, оказываетсянедостаточным,вмакрофагах,находящихсявобластиформированияатеросклеротических бляшек, уменьшается синтез липаз, перерабатывающихмодифицированныелипопротеиды,которыеузнаютсяскэвенджер-рецепторами, в лизосомах.
При этом может произойти накопление клеткамиизбытка эфиров холестерина и усугубление патологического процесса.Макрофаги превращаются в пенистые клетки. В мутантных макрофагах можетпроизойти не только падение уровня выработки энергии, но и накоплениедефектных продуктов синтеза,утилизация которых также требует расходаэнергии [89].Совокупная мутационная нагрузка по исследованным одиннадцатимитохондриальным мутациям ассоциирована более чем с 84% случаеввозникновения атеросклеротических бляшек и утолщения интимо-медиального259слоя сонных артерий, что говорит о высокой диагностической ценностикомплексного анализа данных мутаций при атеросклерозе [89, 502, 504].Внастоящейработебылавыявленаассоциациямутациймитохондриального генома с инфарктом миокарда, болью за грудиной игипертрофией левого желудочка [89].
Обращает на себя внимание связьмутации m.5178C>A (ген MT-ND2) со всеми тремя представленнымифакторами риска атеросклероза и ассоциация m.12315G>A (ген MT-TL2) сотсутствием двух из них (ИМ и ГЛЖ) [89]. Можно предположить, чтооднонуклеотидная замена m.5178C>A, приводящая кдефекту NADH-дегидрогеназы, усугубляет не только течение атеросклероза, но и развитиетаких патологий, как ИМ, БЗГ и ГЛЖ.
В то же время m.12315G>A,повреждающаятРНК-Leuиассоциированнаясбольшинствоматеросклеротических поражений, имеет антипатологический эффект приинфаркте миокарда, боли за грудиной и гипертрофии левого желудочка [89].Так как данная мутация отрицательно коррелирует с возникновениемфиброзных бляшек в интиме аорты, можно предположить общностьантипатологических механизмов при развитии ИМ, БЗГ, ГЛЖ и фиброзныхбляшек [89].Мутация m.14846G>A проявила антипатологический эффект не только приатеросклерозе,ноиприинфарктемиокарда,чтотакжеможетсвидетельствовать о том, что данная мутация гена фермента дыхательной цепицитохрома B включается в защитные физиологические механизмы при данныхзаболеваниях [89].Каксбольюоднонуклеотиднаязазаменагрудиной,такm.14459G>Aигенас6атеросклерозомсвязанасубъединицыNADH-дегидрогеназы, что говорит об общности патогенетических механизмов этихболезней [89].
Однако отрицательная корреляция с БЗГ мутации m.15059G>Aгена цитохрома B, ассоциированной с атеросклерозом, говорит о том, чтоданная мутация включена в патогенез атеросклероза, но не связана с БЗГ [89].На различие патогенетических процессов возникновения БЗГ и ГЛЖ указывает260то, что мутация m.14459G>A связана болью за грудиной, но не ассоциирована сгипертрофией левого желудочка [89].Молчащая мутация m.3336T>C, и, по всей видимости, сцепленный с нейгаплотип, связаны с отсутствием ГЛЖ, в то время, как данная мутацияассоциирована с атеросклерозом.
Это может служить подтверждениемразличия патогенетических механизмов при гипертрофии левого желудочка иатеросклерозе [89].Таким образом, выявленные общие для атеросклеротических поражений,ИМ, БЗГ и ГЛЖ мутации митохондриального генома могут служитьдоказательствомобщностизаболеваниях [89].данныхпатологийпатогенетическихпроцессовприданныхНапример, общим пусковым механизмом для развитияможетбытьдефектферментадыхательнойцепимитохондрий [89]. В то же время мутации, выявленные при одних патологиях,и отсутствующие при других, показывают, дефекты каких ферментов илитранспортных РНК могут направить патогенетический процесс в том или иномнаправлении [89].Выявленныевнашемисследованиипреобладающиеприатеросклеротических поражениях сонных артерий гаплотипы, основанныезначениипороговогоуровнягетероплазмиимутантныхаллелейоднонуклеотидных замен митохондриального генома m.1555A>G-m.5178C>Am.13513G>Aиm.652delG-m.12315G>A-m.3256C>T,вероятно,имеютнаследственную природу [89].
Составляющие их мутации коррелируют какмежду собой, так и с атеросклерозом. В то же время подобное сочетаниемутаций различных митохондриальных генов в одном гаплотипе можетговорить о существовании определенных патогенетических механизмов иходновременного возникновения при соматическом мутировании, наличии вмитохондриальном геноме «горячих точек», в которых мутации происходят сповышенной вероятностью [89].Не только мутации и гаплотипы, но и популяционные гаплогруппымитохондриального генома оказались ассоциированными с атеросклерозом и261его факторами риска [89, 499]. Например, гаплогруппа Uсвязана сатеросклеротическими поражениями, а гаплогруппы M и T ассоциированы сотсутствием атеросклероза [89, 499].
Кроме того, выявлена связь гаплогруппыU с факторами риска атеросклероза – гипертонией и гипертрофией левогожелудочка [89, 499]. Это позволяет предположить, что совокупностьполиморфныхсайтовпопуляционнойгаплогруппыUспособствуетвозникновению атеросклероза и его факторов риска или «утяжеляет» течениеданных патологий [89, 499]. В то же время, вполне возможно, что наборполиморфизмов,характерныхдлягаплогруппMиT,препятствуетвозникновению атеросклеротических поражений или облегчает течениеатеросклероза [89, 499].Интересно, что популяционная гаплогруппа U оказалась ассоциированакак с атеросклерозом, так и с выявленными атерогенными мутациямиm.652delG, m.12315G>A и m.15059G>A, что может свидетельствовать о том,чтоданныемутациимогутиметьнетолькосоматическую,ноинаследственную природу, и сцеплены с данной гаплогруппой [89, 499].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
