Диссертация (1173252), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Данные исследования выявили статистическизначимую разницу опухолевого кровотока в группах глиом дикого типа и глиом сналичием IDH-1 мутации. Однако малое количество пациентов и гетерогенностьгрупп сравнения в данных исследованиях не позволяют применять полученныерезультаты на практике.Еще одним важнейшим элементом, влияющим на течение заболевания,является индекс пролиферативной активности Ki-67 в опухолевой ткани.
Наданный момент установлено, что опухоли с Ki-67 выше 10% ведут себя болееагрессивно и характеризуются более быстрым ростом [17,50,55,128]. В литературепредставлены единичные исследования, в которых проводилось изучениевзаимосвязи опухолевого кровотока и индекса Ki-67 у пациентов с глиомамиголовного мозга [39,129]. Данные работы показали противоречивые результаты, аиспользование порогового значения Ki-67 30% в работе Zeng Q et al. (2017) несоответствует общепризнанному подходу [129].98Главной целью хирургического лечения пациентов с глиомами головногомозга является максимальное увеличение степени резекции с максимальнымсохранением функций. Большей степени радикальности удаления опухолипозволяетдобитьсяприменениеинтраоперационнойфлуоресцентнойдиагностики [95,96].Поскольку ASL-перфузия способна прогнозировать злокачественностьопухолей ЦНС, а чем выше степень злокачественности опухоли, тем болееэффективна флуоресцентная диагностика, нам представилось возможным иактуальным исследование взаимосвязи между двумя вышеописанными группамиметодов.
Мы предположили, что данные ASL-перфузии смогут прогнозироватьналичие видимой флуоресценции во время операции, что позволит болееэффективноиспользоватьэтотдорогостоящийметодинтраоперационнойдиагностики, обосновав рациональность его применения в каждом конкретномклиническом случае.Целью данного исследования являлось изучение гемодинамики в глиомахголовного мозга методом ASL-перфузии в сопоставлении с гистологическимихарактеристиками и степенью интраоперационной флуоресценции опухолей.Мыпровелианализвзаимосвязиопухолевогокровотокасгистологическими, генетическими, иммуногистохимическими характеристикамии степенью интраоперационной флуоресценции глиом головного мозга и выявиликритерии дифференциальной диагностики опухолевого поражения головногомозга (биомаркеров) для уточнения тактики хирургического лечения.Для этого нами был проведен ретроспективный и проспективный анализопухолевого кровотока, измеряемого методом псевдонепрерывной ASL-перфузии(pCASL), у 253 пациентов с первично выявленными глиомами различной степенизлокачественности супратенториальной локализации, проходивших обследованиеи последующее лечение в НМИЦ нейрохирургии им.
акад. Н.Н. БурденкоМинздрава России в период с 2011 по 2018 гг.99У 106 пациентов из 253 было проведено исследование IDH-1 статуса, 63пациентам из 253 проведен иммуногистохимический анализ с определениеминдекса пролиферативной активности Ki-67.Операция с использованием флуоресцентной диагностики проводилась 66пациентам из группы исследования.Методом выбора для получения количественных характеристик кровотокаопухолевой ткани в нашем исследовании стала псевдонепрерывная ASL-перфузия(pCASL), так как она имеет ряд преимуществ по сравнению с другимиколичественными и полуколичественными перфузионными методиками: данноеисследование полностью не инвазивно, не требует внутривенного введенияконтрастного вещества, использует эндогенный перфузионный трейсер (протоныводы артериальной крови), имеет высокую клиническую доступность иневысокую стоимость по сравнению с другими технологиями.
К недостаткамданной методики можно отнести наличие единственного измеряемого параметра(CBF), низкую информативность исследования при выраженном снижениикровотока по магистральным артериям головного мозга (атеросклеротическоепоражениебрахиоцефальныхартерий,неправильнаяукладкапациента),подверженность артефактам от движения головы пациента и артефактаммагнитной восприимчивости.Проводилось измерение максимального опухолевого кровотока (TBF). Дляисключения индивидуальных различий кровотока у разных пациентов мыпроводили нормирование показателя TBF (nTBF) к кровотоку в интактном беломвеществе семиовального центра контрлатерального полушария.СтатистическаяобработкапроводиласьвпрограммеR-project(https://www.r-project.org), для ROC-анализа использовалась библиотека pROC.Для статистического анализа в этой работе использовались непараметрическиеметоды.Групповоесравнениепроводилосьпотестукоэффициенты корреляции вычислялись методом Спирмена.Манна-Уитни,100В исследование были включены 65 пациентов с глиомами низкой степенизлокачественности (Grade I-II WHO) и 188 пациентов с глиомами высокойстепени злокачественности (Grade III-IV WHO, из них 68 пациентов с глиомамиGrade III и 120 пациентов с глиомами Grade IV).Максимальныйопухолевыйкровоток(TBF)инормализованныйопухолевый кровоток (nTBF), полученный методом псевдонепрерывной ASLперфузии (pCASL), в группе глиом высокой степени злокачественностидостоверновышепосравнениюсзлокачественности (p<0,001).
Методикагруппойглиомнизкойстепениобладает высокими показателямичувствительности и специфичности в дифференциальной диагностике глиомголовного мозга. Пороговое значение составляет 64 мл/100 г/мин прииспользовании максимальных значений кровотока и 3,6 при использованиинормированных значений, AUC>0,95.Кровоток в группах глиом Grade I и Grade II достоверно не отличался(p>0,05).Кровоток в группах глиом Grade IV достоверно выше по сравнению сгруппой глиом Grade III (p<0,001).
При этом ASL-перфузия демонстрирует низкиезначения чувствительности и специфичности в дифференциальной диагностикеглиом высокой степени злокачественности. Значения AUC, составляющие 0,671для TBF и 0,656 для nTBF, являются высокими, но явно недостаточными дляприменения данной технологии в дифференциальной диагностике глиом высокойстепени злокачественности.Таким образом, ASL-перфузия является высокоинформативной методикой вдифференциальнойзлокачественности,диагностикеоднакоглиомневысокойпозволяетинизкойдостоверностепенипроводитьдифференциальную диагностику Grade III и Grade IV глиом.Для изучения взаимосвязи опухолевого кровотока, определяемого методомпсевдонепрерывной ASL-перфузии, и IDH-1 статуса мы провели анализ данных101106 пациентов с глиомами головного мозга.
Параметры TBF и nTBF в группеглиом дикого типа (wild type) были статистически значимо выше по сравнению сгруппой глиом с выявленной мутацией гена IDH-1 (p<0,001).Проведенный ROC-анализ показал высокие значения чувствительности испецифичность ASL-перфузии в дифференциальной диагностике мутантныхглиом и глиом дикого типа. Пороговые значения максимального опухолевогокровотока составили 77,1 мл/100г/мин, нормализованные значения – 4,7. Высокиезначения AUC при анализе ROC-кривой (0,794 для TBF и 0,794 для nTBF)свидетельствуютовысокойинформативностиASL-перфузиивдифференциальной диагностике глиом с различным IDH-1 статусом.Однако наличие IDH-1 мутации имеет высокое прогностическое значениедлятечениязаболеванияупациентовсглиомамивысокойстепенизлокачественности. Поэтому нами был проведен анализ кровотока в группахглиом высокой степени злокачественности дикого типа (N=44) и с наличием IDH1 мутации (N=28).
Параметры TBF и nTBF в злокачественных глиомах дикоготипа были достоверно выше по сравнению со злокачественными глиомами свыявленной мутацией гена IDH-1. Проведенный ROC-анализ продемонстрировалвысокую информативность pCASL в дифференциальной диагностике данныхгрупп злокачественных глиом с высокими показателями чувствительности испецифичности. Пороговые значения максимального опухолевого кровотокасоставили 84,2 мл/100г/мин, нормированного опухолевого кровотока 4,7,AUC=0,75.Также мы провели корреляционный анализ взаимосвязи опухолевогокровотока и индекса пролиферативной активности Ki-67 у 64 пациентов. Нашеисследование выявило статистически значимую повышенную корреляционнуюсвязь между кровотоком и значениями индекса Ki-67: rs=0,64 для TBF и 0,63 дляnTBF.
Из вышесказанного можно сделать вывод, что глиомы с наиболеевысокими показателями кровотока характеризуются наиболее быстрым и102агрессивным ростомПоскольку глиомы головного мозга со значениями Ki-67 выше 10%считаются наиболее агрессивными, мы разделили пациентов на 2 группы позначениям Ki-67 для последующего анализа: 0-9% – опухоли с низкойпролиферативной активностью, характеризующиеся менее агрессивным течением(N=41); ≥10% – агрессивные опухоли с высокой пролиферативной активностью(N=23). Наше исследование выявило, что максимальный опухолевый кровоток инормализованный кровоток в группе глиом с высокими значениями Ki-67достоверно выше при сравнении с глиомами с низкими значениями Ki-67(p<0,001).
ROC-анализ продемонстрировал, что pCASL позволяет проводитьдифференциальную диагностику данных групп опухолей на дооперационномэтапе с высокими показателями чувствительности и специфичности припороговых значениях максимального опухолевого кровотока – 66,7 мл/100 г/мин,нормированных значениях (nTBF) – 3,2. AUC=0,84 и 0,82 для TBF и nTBFсоответственно.Таким образом, высокие показатели кровотока в глиомах высокой степенизлокачественности свидетельствуют о высокой агрессивности опухоли (высокиезначения Ki-67) и являются плохим прогностическим признаком (отсутствиемутации гена IDH-1).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
