Лекция (3) (1160057)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ(ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ).-Контроль уровня экспрессии генов и использованиеметода экспрессионных микрочипов.Преимущества:одновременный анализ экспрессии всех генов клетки;вычленение кластеров специфических генов дляопухолей различных локализаций и для каждойиндивидуальной опухоли;создание упрощенных “диагностических” вариантовмикрочипов, содержащих не более 100-1000 генов.Значение для клиники:паттерн экспрессии генов может определятьчувствительность к различным химиопрепаратам иопределять тактику лечения;проводить целенаправленный поиск новых геннаправленных противоопухолевых препаратов;верифицировать диагноз в сложных случаях;прогноз заболевания.Математическая обработка данных.Круговая диаграмма.Ductal genes1594Lobular genes200313234854all genesГЕНЫ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕСЯ ВРАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ.(предварительные данные совместного исследования с УниверситетомДж.Мейсона, США)1.

Опухолевый супрессор р27/KIP 12. IGBP 1 (IGF связующий белок 1)3. PSG 1 ( бета 1-гликопротеид, специфичный для беременности)4. FGG (фибриноген)5. DKK 26. TNFRSF 14 (ген семейства TNF, участвующий в индукции металлопротеиназ)7. CAV 1 (кавеолин)8. PL2G2A – ген фосфолипазы А2, ассоциированный с хорошим прогнозом.9. PSA – ген простат-специфического антигена.10.

Транскрипционные факторы YY1 и HESX 1.11. RANBP 2 – белок ядерных пор.12. SUMO E3 лигаза13. Rho-Gef p114.ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИИ ХРОМАТИНА.Гипоацетилирование гистонов гистоновыми деацетилазами(HDAC)Метилирование лизина 9 в гистоне H3 – направленопротив транскрипционных репрессоров хроматинаМетилирование ДНК в СpG островков – за счет взаимодействияс HDAC индуцирует ингибиторную конфигурацию хроматина.Alteration of DNA methylation in tumorsNormal cellTumor cell- unmethylated CpG- methylated CpG- exon (1, 2, 3)МИШЕНИ ПРОЦЕССОВ МЕТИЛИРОВАНИЯ И ДЕМЕТИЛИРОВАНИЯВ ОПУХОЛЯХДНК-ДЕМЕТИЛАЗЫДНК-МЕТИЛАЗЫГЕНЫ-СУПРЕССОРЫРЕГУЛЯТОРЫ КЛЕТОЧНОГОЦИКЛА, АПОПТОЗА,АНГИОГЕНЕЗА,ПОДВИЖНОСТИ,РЕПАРАЦИИ ДНКНЕОГРАНИЧЕННЫЙРОСТБЛОКАПОПТОЗАБЛОКДИФФЕРЕНЦИРОВКИСТИМУЛЯЦИЯАНГИОГЕНЕЗАИМПРИНТИРОВАННЫЕГЕНЫТКАНЕСПЕЦИФИЧНЫЕГЕНЫПРОТООНКОГЕНЫ,РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕАНТИГЕНЫ,ПРОМЕТАСТАЧИСКИЕ ГЕНЫ?ИНВАЗИЯ ИМЕТАСТАЗИРОВАНИЕГЕНЕТИЧЕСКАЯНЕСТАБИЛЬНОСТЬПОВТОРЯЮЩИЕСЯПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИАБЕРРАНТНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕДНК В ОПУХОЛЯХПоиск генов, дифференциальнометилированых в опухолевых инормальных клеткахВыявление генов, гипер- илигипометилированныхв опухолях определенного типас высокой частотойGENE METHYLATION PROFILE OF CERVICAL CANCER№№1234567891011121314151617181920212223242526272829Sample282286289275234443276411235432456450250284429439448438444446434445431429290297458426442HPV1616181618161616161618161616161616161666163316161616161633Frequency of methylationCpG-28RAR-β2TIMP-2hMLHFHITTIMP-3E-cad9/2931%8/2927%13/2945%7/2924%6/2929%9/2931%12/2941%CIMP ++CIMP +CIMP –SPLICING•Мутации в сайтах сплайсинга вызывают аберрантный сплайсинг,который часто выявляется в опухолях.•Сплайсинг в опухолях включает в себя следующие варианты:использование альтернативных индивидуальных сайтов сплайсинга,вовлечение альтернативных экзонов и альтернативных интронов•Альтернативный сплайсинг транскрипционных факторов (NRSF,андрогенный рецептор, ядерный коактиватор гормонов AIBI, хроматинремоделирующий белок)•Альтернативный сплайсинг трансмембранных белков - два вариантаG-белков, FGFR1, РНК-связующий белок PTB, белки, участвующие вклеточной адгезии - интегрины, CD 44•Альтернативный сплайсинг секретируемых внеклеточных белков(активатор плазминогена, тенасцин С, фибронектин)Теломеразная активность в интраэпителиальных неоплазияхшейки матки (CIN)1.

CIN II2. CIN II, III3. CIN II, III4. CIN II5. CIN III6. CIN III7. CIN II8. myoma9. myoma10. normal epithelium11. cancer “in situ”12. CIN III13. CIN II, IIISiha+RNaseA3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13Siha12мРНК hTERTГруппаНормальныйэпителийCIN ICIN II — CIN IIIАктивностьтеломеразыHPV 16no delα-delβ-delαβ-del50%(14/28)18%(5/28)75%(21/28)14%(4/28)28% (2/7)54%(15/28)89%(8/9)33%(3/9)100%(9/9)67%(6/9)56% (5/9)33%(3/9)90%(28/31)61%(19/31)97%(30/31)71%(23/31)52% (13/25)84%(26/31)1.1. БиогенезБиогенез ии функциифункции микроРНКмикроРНК:: примерыпримеры участияучастия вв онкогенезеонкогенезеУстойчивость кингибиторамростауход отимунного ответаВключениерепликативногобессмертияПостоянныесигналыпролиферацииВоспаление,стимулирующееопухольДерегуляцияэнергетическихпроцессовУстойчивостьк апоптозуМутации игенетическаянестабильностьАктивацияинвазии иметастазированияИндукцияангиогенезаHallmarks of Cancer: The Next GeneratioHanahan and Weinberg, 2011(Cell 144, 4 March 2011)Микро РНК (mir-RNA)•••••Mir-RNA, локализованные в участках генома, амплифицированных в опухолях,функционируют как онкогены, в то время как mir-RNA, локализованные в участкаххроматина, делецированных в опухолях, функционируют как опухолевые супрессоры.Изменение в уровнях экспрессии mir-RNA обнаружено как в солидных опухолях, так и прилейкозах.Анормально экспрессирующиеся mir-RNA в опухолевых клетках в качестве мишенейиспользуют транскрипты с генов, кодирующих бедки, играющие ключевую роль вканцерогенезе (онкоген Ras, анти-апоптотическиe гены BCL-2 и BCL-6, транскрипционныйфактор E2F1).Паттерн экспрессии mir-RNA коррелирует с клиническими и биологическимихарактеристиками опухолей (тип опухоли, уровень дифференцировки, агрессивность иответ на терапию)Выявлены аномалии в mir-RNA и в генах, кодирующих эти mir-RNA, в герминальныхклетках.

Соответственно эти аномалии выявлены и в информационных РНК, являющихсямишенями для этих РНК. Поскольку каждая mir-RNA имеет множество мишеней, тонаследуемые вариации в изменения транскрипции могут иметь серьезные последствия, втом числе и для синтеза белков, играющих ключевую роль в канцерогенезе. Можнопредполагать, что этот феномен может иметь важное значение в фамильнойпредрасположенности к возникновению опухолей.Микро РНК (mir-RNA)•••••Mir-RNA – распространенный класс негативных регуляторов активности генов,который контролирует такие клеточные функции как пролиферация,дифференцировка и апоптоз.Около половины mir-RNA картируется внутри “ломких” участков хромосом,которые ассоциированы с различными опухолями человекаMir-RNA могут функционировать и как онкогены, и как супрессоры и могут бытьобозначены как “oncomirs”Экспрессионные профили mir-RNA являются более адекватным методом дляклассификации субтипов опухоли, чем экспрессионные профили для белоккодирующих генов.

Дифференциальная экспрессия различных mir-RNA вразличных опухолях может быть с успехом использована в диагностике итерапии опухолей.Генная терапия с использованием mir-RNA может быть эффективным подходомдля подавления опухолевой прогрессии.В основе неопластической трансформации клетоклежат наследуемые изменения сигнальных путей,контролирующих размножение, жизнеспособностьи миграцию клеток.Такие изменения могут возникать в результатеа) мутаций или эпигенетических изменений генов,кодирующих компоненты таких сигнальных систем(изменения онкогенов, опухолевых супрессоров и др.)б) экспрессии вирусных генов, продукты которыхлибо имитируют функцию клеточных онкогенов,либо активируют клеточные протоонкогены,либо связывают и инактивируют клеточныеопухолевые супрессорыКаждая опухоль имеетиндивидуальнуюгенетическуюпрограммуНовые прапараты, созданные наоснове знаний о мишенях• Ингибиторы металлопротеиназ(инвазия, метастазирование,ангиогенез)• Ингибиторы фарнезилтрансфераз(белки RAS)• Ингибиторы нерецепторных киназ(mTOR, PKC, CDKs)• Генотерапевтические подходы)Новые прапараты: созданы наосновании данных о мишенях••••••••HERCEPTIN (ERB2/HER 2)IRESSA (EGFR/HER1)ERLOTINIB (EGFR/HER 1)GLEEVEC(BCR/ABL)MABTERA (CD 20)AVASTIN (VEGF)VELCADE (Proteasome inhibitor)CELECOXIB (COX 2)БУДУЩЕЕПоследовательноеиспользование различныхсхем лечения, направленныхна группы генов,активирующихся на разныхэтапах опухолевогопроцесса, позволитпродлевать жизнь больныхраком на 15-20 лет, превративрак из летального в.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов лекций