Лекция (2) (1160056)
Текст из файла
Опухолевые супрессоры(антионкогены, рецессивные опухолевые гены) –клеточные гены, инактивация которыхрезко увеличивает вероятность развитияновообразований,а восстановление функции,наоборот, может подавить ростопухолевых клеток.Нарушенияфункции р53НормальнаяклеткаРезкое увеличение вероятностивозникновения новообразования(синдром Ли-Фраумени и др.)ОпухолеваяклеткаПрогрессия новообразования(увеличение агрессивности,устойчивость к химиотерапии)р53Изменения транскрипцииреспонсивных геновHi95,PA26,GPx,Mn-SODOGG1p53R2GADD45,DDB2,XPC,XPE и др.Детоксикациярадикалов ирепарация ДНКHGF/SF,HGF1/MSP,MET,HB-EGF,EGF-R,MCK,SMA -α,Фибронектин,E-кадгерин и др.Миграция идифференцировка клетокTsp1,Tsp2,BAI1,HIF-1,VEGFПодавлениеангиогенезаp21WAF1,14-3-3σ,PtprvPTGF-β,Reprimo,Cdc2,Циклин B,MycDP1 и др.BAX,PUMA,p53AIP1,PIG3,Fas/APO1,Killer/DR5,APAF1,сарвивинBCL2 и др.ОстановкаклеточногоциклаАпоптозМутации р53 - наиболее универсальноемолекулярное изменение в опухолях человекаЧисло случаев (х1000) с мутациями р53Развивающиеся страныРазвитые страны25050 100 150 200 250200 150 10050% опухолейс мутациямир53Рак легкого70%Рак толстой кишки65%Рак желудка45%Рак мочевого пузыряРак молочной железы61%30%Расшифровка структуры геномачеловека.Два типа генетических нарушений:а) мутации в геноме;б) эпигенетические нарушения:Мутаторный фенотип опухолевых клеток(последнее десятилетие)•Замена оснований, инсерции, делеции, реаранжировки, изменениекопийности••Соматические мутации (driver and passenger)Driver mutations обеспечивают преимущественный инеконтролируемый ростОт 1 000 до 10 000 замещений (рак молочных желез, яичники,колоректальный рак, поджелудочная железа, глиома)Существенно меньше мутаций –медулобластома, острыелейкозы,тестикулярные опухолиБолее 10 000 мутаций – опухоли легких, меланома••••Driver mutations – потенциальные мишени для противоопухолевойтерапии•~ 400 соматических мутироваших генов участвуют в превращениинормальной клетки в опухолевую (2% белок-кодирующих генов)Mутаторный фенотип опухолевых клеток(последнее десятилетие)• Доминантные опухолевые гены – мутации в одном издвух аллелей (80% опухолей)• Рецессивные опухолевые гены – мутации в обеихаллелях• Клональная экспансия для возникновениядоминантного субклона, размножение которогоприводит к возникновению опухоли• Метастазы – это, как правило субклоны первичнойопухолиMicrodissection of cervical tumorsBeforeAfterCapАллельные делеции (LOH) хромосомы 6в опухолях шейки матки.Частота LOH на хромосоме 6 в карциномах и интраэпителиальныхпоражениях шейки матки, подвергнутых микродиссекции.Эпигеномные нарушения вопухолях• Нарушения в уровнях экспрессии генов• Метилирование CpG островков впромоторах и первых экзонах генов• Ацетилирование гистонов иреаранжировки хроматина• Сплайсинг• Микро-РНК (mir-RNA)ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ(ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ).-Контроль уровня экспрессии генов и использованиеметода экспрессионных микрочипов.Преимущества:одновременный анализ экспрессии всех генов клетки;вычленение кластеров специфических генов дляопухолей различных локализаций и для каждойиндивидуальной опухоли;создание упрощенных “диагностических” вариантовмикрочипов, содержащих не более 100-1000 генов.Значение для клиники:паттерн экспрессии генов может определятьчувствительность к различным химиопрепаратам иопределять тактику лечения;проводить целенаправленный поиск новых геннаправленных противоопухолевых препаратов;верифицировать диагноз в сложных случаях;прогноз заболевания.Математическая обработка данных.Круговая диаграмма.Ductal genes1594Lobular genes200313234854all genesГЕНЫ, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕСЯ ВРАЗЛИЧНЫХ ТИПАХ ОПУХОЛЕЙ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ.(предварительные данные совместного исследования с УниверситетомДж.Мейсона, США)1.
Опухолевый супрессор р27/KIP 12. IGBP 1 (IGF связующий белок 1)3. PSG 1 ( бета 1-гликопротеид, специфичный для беременности)4. FGG (фибриноген)5. DKK 26. TNFRSF 14 (ген семейства TNF, участвующий в индукции металлопротеиназ)7. CAV 1 (кавеолин)8. PL2G2A – ген фосфолипазы А2, ассоциированный с хорошим прогнозом.9. PSA – ген простат-специфического антигена.10. Транскрипционные факторы YY1 и HESX 1.11. RANBP 2 – белок ядерных пор.12. SUMO E3 лигаза13. Rho-Gef p114.ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ РЕГУЛЯЦИИ ХРОМАТИНА.Гипоацетилирование гистонов гистоновыми деацетилазами(HDAC)Метилирование лизина 9 в гистоне H3 – направленопротив транскрипционных репрессоров хроматинаМетилирование ДНК в СpG островков – за счет взаимодействияс HDAC индуцирует ингибиторную конфигурацию хроматина.Alteration of DNA methylation in tumorsNormal cellTumor cell- unmethylated CpG- methylated CpG- exon (1, 2, 3)МИШЕНИ ПРОЦЕССОВ МЕТИЛИРОВАНИЯ И ДЕМЕТИЛИРОВАНИЯВ ОПУХОЛЯХДНК-ДЕМЕТИЛАЗЫДНК-МЕТИЛАЗЫГЕНЫ-СУПРЕССОРЫРЕГУЛЯТОРЫ КЛЕТОЧНОГОЦИКЛА, АПОПТОЗА,АНГИОГЕНЕЗА,ПОДВИЖНОСТИ,РЕПАРАЦИИ ДНКНЕОГРАНИЧЕННЫЙРОСТБЛОКАПОПТОЗАБЛОКДИФФЕРЕНЦИРОВКИСТИМУЛЯЦИЯАНГИОГЕНЕЗАИМПРИНТИРОВАННЫЕГЕНЫТКАНЕСПЕЦИФИЧНЫЕГЕНЫПРОТООНКОГЕНЫ,РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕАНТИГЕНЫ,ПРОМЕТАСТАЧИСКИЕ ГЕНЫ?ИНВАЗИЯ ИМЕТАСТАЗИРОВАНИЕГЕНЕТИЧЕСКАЯНЕСТАБИЛЬНОСТЬПОВТОРЯЮЩИЕСЯПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИАБЕРРАНТНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕДНК В ОПУХОЛЯХПоиск генов, дифференциальнометилированых в опухолевых инормальных клеткахВыявление генов, гипер- илигипометилированныхв опухолях определенного типас высокой частотойGENE METHYLATION PROFILE OF CERVICAL CANCER№№1234567891011121314151617181920212223242526272829Sample282286289275234443276411235432456450250284429439448438444446434445431429290297458426442HPV1616181618161616161618161616161616161666163316161616161633Frequency of methylationCpG-28RAR-β2TIMP-2hMLHFHITTIMP-3E-cad9/2931%8/2927%13/2945%7/2924%6/2929%9/2931%12/2941%CIMP ++CIMP +CIMP –SPLICING•Мутации в сайтах сплайсинга вызывают аберрантный сплайсинг,который часто выявляется в опухолях.•Сплайсинг в опухолях включает в себя следующие варианты:использование альтернативных индивидуальных сайтов сплайсинга,вовлечение альтернативных экзонов и альтернативных интронов•Альтернативный сплайсинг транскрипционных факторов (NRSF,андрогенный рецептор, ядерный коактиватор гормонов AIBI, хроматинремоделирующий белок)•Альтернативный сплайсинг трансмембранных белков - два вариантаG-белков, FGFR1, РНК-связующий белок PTB, белки, участвующие вклеточной адгезии - интегрины, CD 44•Альтернативный сплайсинг секретируемых внеклеточных белков(активатор плазминогена, тенасцин С, фибронектин)Теломеразная активность в интраэпителиальных неоплазияхшейки матки (CIN)1.
CIN II2. CIN II, III3. CIN II, III4. CIN II5. CIN III6. CIN III7. CIN II8. myoma9. myoma10. normal epithelium11. cancer “in situ”12. CIN III13. CIN II, IIISiha+RNaseA3 4 5 6 7 8 9 10 1112 13Siha12мРНК hTERTГруппаНормальныйэпителийCIN ICIN II — CIN IIIАктивностьтеломеразыHPV 16no delα-delβ-delαβ-del50%(14/28)18%(5/28)75%(21/28)14%(4/28)28% (2/7)54%(15/28)89%(8/9)33%(3/9)100%(9/9)67%(6/9)56% (5/9)33%(3/9)90%(28/31)61%(19/31)97%(30/31)71%(23/31)52% (13/25)84%(26/31)1.1. БиогенезБиогенез ии функциифункции микроРНКмикроРНК:: примерыпримеры участияучастия вв онкогенезеонкогенезеУстойчивость кингибиторамростауход отимунного ответаВключениерепликативногобессмертияПостоянныесигналыпролиферацииВоспаление,стимулирующееопухольДерегуляцияэнергетическихпроцессовУстойчивостьк апоптозуМутации игенетическаянестабильностьАктивацияинвазии иметастазированияИндукцияангиогенезаHallmarks of Cancer: The Next GeneratioHanahan and Weinberg, 2011(Cell 144, 4 March 2011).
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.