Часть 2 (1160051), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Примером может служитьсинтез D-глицеринового альдегида из легко доступного D-маннита. Перваястадияэтогосинтезасостоитвполучениибис-изопропилиденовогопроизводного. По-видимому, в этом случае первыми реагируют наименеепространственно затрудненные первичные гидроксильные группы.
Поэтомуобразующиеся на первой стадии полуацетали превращаются в полные ацетали диоксоланы таким образом, что гидроксилы при С3 и С4 остаются свободными.Окисление тетраацетатом свинца, составляющее вторую стадию синтеза,приводиткдвуммолекуламзащищенногоглицериновогоальдегида.7Свободный альдегид получают, удаляя изопропилиденовую защиту кислотнымгидролизом.MeMeCH2OHHOHHOHHOHHOHHO2Me2COZnCl2MeOCH2HOHHOHMeHOHHOHC H2OCH2OHOHH2C OHHOHHOHHOH2C OPb(OAc)4MeMeCHO+OOMeMeCHO2 HO CH2H , H2OMeMe2 HOHCH2OH7Этот результат объясняется стереохимической тождественностью “верхней” и “нижней” половин молекулыманнита.
По этой причине он и может служить исходным веществом для такого синтеза. Сам маннитсодержится в значительных количествах в бурых водорослях.22Удлинение углеводородной цепи пентозы можно осуществить реакциейокисления изопропилиденового производного L-арабинозы с последующимвзаимодействием образовавшегося лактона с метиллитием в присутствиииодистого метилена.OOOOHOOCH2IOHOOOOBaCO3Ag2O, BnBr58%OOOMeOO65%OHHClO474%OBnOOMeCH2OHOH2/Pd/C-70 oCOBnOKOHH2O/CH3CNICH2LiOOOH75%OBnOOO74%OHOOBr2OOOO94%OBnOHH2SO472%OHOOHCH2OHOHOHL-фруктопиранозаПоследовательным окислением вторичноспиртовой и первичноспиртовойгрупп из D-глюкозы получают аскорбиновую кислоту (витамин С).
Последняяиграетважнуюрольвокислительно-восстановительныхпроцессах,протекающих в живой клетке. В настоящее время ее синтезируют впромышленных масштабах. Исходным веществом служит D-глюкоза. Сначалаее каталитически восстанавливают в D-сорбит, который затем подвергают23бактериальному окислению. При этом вторичноспиртовая группа при С5превращается в карбонильную.8CHOHHOCH2OHOHHHOHHOHHH2/ NiHOCH2OHбактериальноеокислениеOHHHHOHOHHOHHOHHOHC OCH2OHD-сорбитD-глюкозаCH2OHCH2OHПовернем проекционную формулу полученной кетозы на 180°, чтодопускается правилами пользования этими формулами, чтобы старшаягруппировка (в данном случае кетонная) получила наименьший номер(нумерация начинается сверху).CH2OHCH2OHHHOHC OOHHOH≡HOHHOC OHOHHCH2OHCH2OHL-сорбозаТаким образом, в результате описанных превращений из D-глюкозыполучается ее изомер - кетоза L-ряда, называемая L-сорбозой.
При получениииз нее бис-изопропилиденового производного она реагирует в фуранознойформе (как D-глюкоза, D-ксилоза и D-идоза).8Таким образом, в данном случае задача региоспецифичности решается с помощью микробиологическогоокисления.24C H2 OHC OHOOHHCH 2 OHHOHHOHHOHOобмен местами двухпар заместителейпри С5OHHHC H2 OHOHOCH 2 OHHOHHOHHCH 2 OHCH 2 OHMeOMеO OCH2 OHOOMe 2 CO , HClOHCH 2 OHHO H2 COHOMeOHMeРеакция идет однозначно, и одна оксиметильная группа остаетсясвободной.
Ее окисляют, пользуясь устойчивостью ацеталей в нейтральной ищелочной среде. Полученная после удаления защитных групп кетонокислотабудет относиться, как и исходная сорбоза, к L-ряду. Она самопроизвольно даетлактон за счет гидроксила у С4, существующий в форме ендиола, который иназывается аскорбиновой кислотой.MeOMeMeOMeOOOMeOOMeCOOHOOCH2OH [O]MeC OCOOH+H , H2OHOHOHOMeHOHHCH2OH25OOCHOCHOHHOHCH2OHO Cобмен местамидвух пар заместителейпри С4HOCH2CH2OHO COH HOHHHOHOH≡OOHO~H+HOHCH2OHHOHOOHHOOHА скорбиновая кислота(витамин С)3.
Реакции нуклеофильного замещенияВнастоящемразделенерассматриваютсяреакции,вкоторыхзатрагивается гликозидный центр (С1), поскольку они обсуждаются прирассмотрении синтеза гликозилгалогенидов, дисахаридов (раздел 2.4) игликозидов вообще. Нуклеофильное замещение гидроксилов при С2-С6 вмоносахаридах может быть осуществлено в две стадии, как в случае обычныхспиртов: превращение гидроксила в хорошую уходящую группу и замещениеэтой группы нуклеофилом. Однако для моносахаридов оказывается малоподходящим наиболее распространенный в данном случае подход - замещениегидроксила на галоген и введение полученного галогенида в реакциюзамещения. Дело в том, что в моносахаридах наиболее удобно превращатьгидроксил не в галоген, а в эфиры сильных органических кислот, чаще всего метилсульфоновой (MsOH, мезилаты), трифторметилсульфоновой (TfOH,трифлаты), п-толуолсульфоновой (TsOH, тозилаты), анионы которых в качествеуходящих групп не уступают галогенид-анионам, а иногда и превосходят их вэтом отношении (особенно это заметно на примере хлорида).
Если учесть, чтоупомянутые эфиры легко доступны, то становится понятным их широкоеиспользование в реакциях нуклеофильного замещения. Иодпроизводныемоносахаридов также легко получаются из таких эфиров. Эти реакции, как26правило, протекают по SN2-механизму и сопровождаются обращениемконфигурации у реакционного центра, например:MeSO2ClPyOMsOHN3NaN3-MsONaС помощью реакций нуклеофильного замещения можно осуществитьпереход от легко доступных моносахаридов к труднодоступным, получатьвещества с различными полезными свойствами. В частности, таким путеммогут быть получены аминосахара, играющие важную роль в процессах жизнедеятельности как компоненты соединительной ткани животных и человека,стенок клеток бактерий, грибов и дрожжей, панцирей ракообразных инасекомых.Как пример приготовления аминосахара из доступных моносахаридовможно привести синтез 3-амино-3-дезокси-D-глюкозы.
Вначале из глюкозыполучаютпоописаннойвышеметодикебис-изопропилиден-3-кето-D-глюкофуранозу. Восстановление последней боргидридом натрия проходитстереоспецифично, поскольку фуранозный цикл блокирован снизу объемистымизопропилиденовым радикалом, защищающим гидроксилы при С1 и С2, иподход реагента - донора гидрид-иона возможен лишь сверху.9 Таким образом,проведенные манипуляции позволили провести обращение конфигурации у С3исходного моносахарида, т.е. превратить D-глюкозу в D-аллозу.10 Дляполучения3-амино-3-дезокси-D-глюкозыприготовленноебис-изопропилиденовое производное аллозы подвергают тозилированию (получаютегоэфирсп-толуолсульфокислотой)действиемсоответствующегохлорангидрида (п-толуолсульфохлорида - тозилхлорида) в присутствиипиридина. При этом свободная гидроксильная группа при С3 превращается вхорошо уходящую группу. Ее замещают на азидную, обрабатывая азидом9Аналогичная картина (подход реактива сверху) наблюдался при гидрировании метиленового производного,полученного из этого кетона, а также при получении D-псикозы из D-фруктозы.10Другие примеры синтеза труднодоступных моносахаридов из более распространенных в природерассматриваются ниже.27натрия в диметилформамиде (ДМФА) при нагревании.
Данная стадия протекаеткак SN2-замещение, и благодаря этому конфигурация при С3 снова обращается.В результате при восстановлении алюмогидридом лития образуется амин с тойже конфигурацией у атома С3, как и в исходнойD-глюкозе. Саму 3-амино-3-дезокси-D-глюкозу получают после отщепления защитных группнагреванием с разбавленной серной кислотой и удаления последней в видесульфата бария. Описанная серия превращений может быть отраженаследующей схемой:MeMeMeMeOOONaBH4OOMeMeOOOOOOHNaN3ДМФАOTs OMeMeMeOOOOMeOMeMeMeTsClPyOMeOOLiAlH4Et2ON3OOMeMeOO1) H2SO4, H2O100° C, 1 час2) BaCO3ONH2OMeOMeCH2OHONH2OHOHOHMeMeРанее уже были описаны переходы от производного D-глюкозы кпроизводному D-аллозы (см. выше), а также от D-фруктозы к D-псикозе.Возможностьполучениятруднодоступныхмоносахаридовможнопродемонстрировать и на других примерах.
Как уже отмечалось, ключевыммоментом таких превращений часто является обращение конфигурации приSN2-замещении гидроксильных групп, предварительно превращенных вхорошие уходящие группы. Переход от D-маннозы к D-талозе отражаетследующая схема:28CH2OHOOH OHCH2OTr+OH1) MeOH, H2) TrCl, PyOHCH2OTrOOH OHOMeMe2CO,HOHH2OOMe-OHMsOMeOMeCH2OTrOOOMeCH2 OTrOHOOOMeOMeMsCl,PyOHD-маннопиранозаOO+OMeMeCH2OH1) H2SO4 разб.,OHOк ипячениеOHOH2) BaCO 3OHD-талопиранозаMeЕдинственное различие между D-глюкозой и L-идозой в конфигурациипятого атома углерода (С5).
Большинство подходов к синтезам L-идозо-сахаровв связи с этим начинается с производных D-глюкозы и включает селективнуюинверсию конфигурации у пятого атома углерода. Синтез 6-дезокси-L-идозы издоступной 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозы 1, представлен насхеме.6-Бромо-1,2:3,5-ди-О-изопропилиден-α-D-глюкофуранозу2,полученную из 1 действием трифенилфосфина и N-бромсукцинимида (регио- истереоселективноебромированиеС6вположение),обрабатывают1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-еном (DBU) в толуоле при 80оС с образованиемпродукта 3 (выход 84%). Стереоселективное гидрирование 3 в этаноле сиспользование Pd/C как катализатора приводит к 6-дезокси-1,2:3,5-ди-Оизопропилиден-β-L-идофуранозе 4 как единственному изомеру с 87%-нымвыходом. Гидролиз 4 в течение 24-х часов в присутствии амберлита 120 (Н+)дает 6-дезокси-L-идозу.29MeMeBrOOHMeOOOНOOMePh3P, NBSDMF, 105oCOOMeOMe21HMeOOMeOOCHOMeOOHАмберлит-120(Н-форма)OMe10% Pd/C, H2EtOH, rtOH2OOMeOMeOMeMeDBUPhMe, 80oCCH3MeMe3OHHOMeOHO4Другим примером обращения конфигурации у С5 и превращения Dглюкозы в L-идозу может служить следующая схема превращений:MeMeCH2OHOOHOHOH+OOOH 1) 2Me2 CO, H2) NaH3) PhCH2ClCH2OTrHO1) AcOH (75%),нагревание2) TrCl, PyOOBnOOMe1) TsCl.
Py2) H2O, OH--MeOOCH2OHOHOOBn1) H2SO4 разб.,кипячение2) BaCO 3MeOHHHOHOHOHHOHHCH2OHH2/PdOHOHMeOCH2 OHOHOHOHOHL -идопираноза30OOMeCH2OTrOHOOBnOOBnMeИспользованиестереоспецифичныхнагляднореакцийнуклеофильноготрансформацийиллюстрируетсинтеззамещениямоносахаридовидляихрегио-ипроизводных3’-азидо-3’-дезокситимидина,обычноназываемого азидотимидином и широко применямого при лечении СПИДа. Вкачестве исходного вещества используется нуклеозид тимидин - гликозид,входящий в состав ДНК и выделяемый из продуктов их гидролиза. Вначалезащищается первичноспиртовая группировка и проводится тозилированиегидроксила при С3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
