Часть 2 (1160051), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Полученное производное при обработке аммиаком дает такназываемый ангидронуклеозид (АН) с обращенной конфиграцией у атома С3.Последний под действием азида натрия претерпевает SN2-замещение ипереходит в азид. При этом конфигурация при С3 обращается вторично.Азидотимидин получают, удаляя тритильную защиту.OOHNONCH2OHOHHOHMeOMeHNOTrONTrOO1) TrCl, Py2) TsCl, PyHONH3HNOHOTs HHMeNHNaN3HАНOHN+TrONa O-OMeHNN+H2O,HOHHN3HMeNOCH2OHOHHN3HАналогичным образом можно получать 2'-аминонуклеозиды, как в рибо-,так и в арабиноконформации. 1,2-Дихлоро-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксан(реактив Маркевича) позволяет одновременно блокировать 3'- и 5'-гидроксилы31углеводного фрагмента.
Мезильное производное уридина под действиемщелочи превращается в силилированный О2,2'-ангидроуридин. Результатомнуклеофильного замещения азид-ионом, восстановления трифенилфосфином иудаления дисилоксановой защитной группы раствором тетрабутиламмонийфторида будет 2'-амино-2'-дезоксиуридин.ONTIPDS-Cl 2 i-PrOHOi-PrONOOCH3SO2Cl i-PrSiOOHHOHNHNHNOOOOi-PrSii-PrOi-PrOONaOHSiOOHNi-PrSiOOSO 2CH 3i-PrON1. Ph3POi-Pri-PrOOSiOi-PrLiN 3 i-Pri-PrSiOi-PrUraUra 2. NH .
H O32NSiOSii-PrOO+ - HO3. n-Bu 4N FOON3HONH2i-PrВзаимодействие 2'-О-мезильного производного аденозина с азидом литияприведет к обращению конфигурации у С2'-атома. В результате восстановленияазидогруппы и удаления защиты Маркевича получаетсядезоксиарабиноаденозин.322'-амино-2'-NH 2NNNOTIPDS-Cl2 i-Pri-PrHOAdeAdeNO.1. CH3SO2ClSi2.OOHOOSiOLiN3i-Pri-Pri-Pri-PrOH2NOi-PrSiOi-PrSiSiOi-Pri-PrAde1.
Ph3P2. H2ON3SiOOHOOi-PrAde+ n-Bu4N FOOH2NHOHOi-PrНаряду с перечисленными бывает необходимо вносить и многие другиемодификациив“нормальную”структурумоносахаридов.Подходы,используемые при этих модификациях, весьма разнообразны и меняются отслучаякслучаю.Стремлениеосуществитьсинтезмоносахаридовсмножественными отклонениями от обычной структуры часто обусловлено тем,что они встречаются в природе и оказываются необходимыми для выясненияпроцессов жизнедеятельности или же обладают полезными свойствами.Примерами подобных модификаций могут являться наличие разветвлений вуглеродном скелете, увеличение длины углеродной цепи до 7, 8 и даже 9атомов, метилирование, ацетилирование или фосфорилирование отдельныхгидроксильных групп и некоторые другие.
Примером может являтьсяN-ацетилнейраминовая кислота - моносахарид, играющий исключительно важнуюроль в животных организмах (специфическая маркировка поверхностей клетоки молекул биополимеров). Это одовременно высший сахар (С9), аминосахар,дезоксисахар, кетосахар и, кроме того, кислота, т. к. одно гидроксиметильноезвено в его молекуле окислено до карбоксила. Ее перспективная формула имеетследующий вид:33NHAcO COOHRHOHгде R = HOHOHCH2OHOHОднако при указанном значении R эту формулу очень трудно изобразитьграфически. С тем, чтобы не возникало затруднений при написании в нейобъемистого R, окисное кольцо поворачивают на 60° против часовой стрелки,не выводя из плоскости.
В полученной формуле написание любого R несоставит трудности.NHAcCOOHO COOHROHповорот на 60градусовONHAc OHROHOHCOOHилиONHAc OHHOHHOHOHCH2OHСинтез подобных соединений представляет собой чрезвычайно сложнуюзадачу и часто их приходится получать выделением из природных объектов.Примером может служить нейраминовая кислота. Однако некоторые сложныемоносахариды, играющие важную роль в процессах жизнедеятельности, немогут быть получены таким путем. В этом случае становится актуальнойразработка методов их синтеза. В качестве иллюстрации можно привестисинтез, исходя из D-маннозы, 3-дезокси-D-манно-2-октулозоновой кислоты важного компонента поверхности клеток граммотрицательных бактерий.Проекционная формула 3-дезокси-D-манно-2-октулозоновой кислоты 1показывает, что ее нижний фрагмент (С4 - С8) имеет конфигурацию D-маннозы,с другой стороны, это кетоза, содержащая углеродную цепь из 8 атомов, 3дезоксизвено и карбоксильную группу.
Все это и определяет ее название. Изпроекционной формулы названного моносахарида также видно, что егомолекула состоит как бы из двух фрагментов - кетокарбоксильного (КК) и34углеводного (У). Подходящими предшественниками этих фрагментов могутбыть дитиопроизводное 2, которое можно получить из глиоксиловой кислоты исоответствующегобис-меркаптанаспоследующимлитиированием,иуглеводный фрагмент, исходным веществом для получения которого можетслужит D-манноза.COOHC OSCOOСH3SLiKK2CH2HOHHOH+HOHHOHCH2OTfУCH2OH1HOHHOHHOHHOHCH2OHTf = -SO2CF33Предполагалось,чтосоответствующуюконденсациюможнобылопровести, введя в реакцию литиевое производное 2 и трифлат 3.SH+ HC COOHOSHS1) -H2O+2) MeOH (H )4SCOOСH3BuLi2H5Синтез трифлата представлял собой более сложную задачу. Вначале из Dманнозы получали бис-изопропилиденовое производное D-маннита 6.CH2OHMeMeCHOHOHHOHHOHHOHCH2OHMe2COH2SO4OMeOOOMeO CH OHMeLiAlH4, Et2O20оC, 1 часMeOHOHHOHHOHOMeMe635Чтобы из 6 получить подходящий для синтеза трифлат, необходимопровести соответствующую реакцию строго по первичноспиртовой группе.
Длярешения этой задачи представлялось целесообразным сначала защититьпервичноспиртовую группу, затем проацетилировать вторичноспиртовойгидроксил при С4, деблокировать гидроксил при С1 (т.е. получить соединение 7)и превратить его в трифлатную группу. В качестве первой стадии такогопревращения следовало провести тритилирование первичноспиртовой группы,поскольку для тритильной защитной группировки известны условия ееселективного снятия в присутствии изопропилиденовой группировки.CH2OHCH2OTrMeMe61) TrCl, Py2) Ac2O, PyOHOHHOAcHOHOMeMeSnCl4CH2Cl2MeMeOHOHHOAcHOHOMeMe7Однако авторы синтеза пошли другим путем.
Первичноспиртовыйгидроксил они защитили, действуя на 6 одним эквивалентом 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорида в пиридине. При этом в реакцию вступал толькопервичноспиртовой гидроксил, как менее пространственно затрудненный.Затемпроводилосьацетилированиевторичноспиртовогогидроксилаиизбирательное деблокирование гидроксила при С1 восстановлением цинком вуксусной кислоте и этилацетате:CH2OMe61) Cl3CCH2-O-CO-Cl,Py, CH2Cl2, 0oC2) Ac2O, PyMeC OCH2CCl3OHOHHOAcHOHO36OZn/AcOH, CH3COOC2H5MeMe0oC, 30 мин7Из соединения 7 по обычной методике был получен трифлат 8:CH2OTfMeMe(F3CSO2)2O, Py, CH2Cl2-45 C, 15 мин7OHOHHOAcHOHOMeMe8Конденсация соединений 2 и 8 приводила к производному 9, из которогопосле очистки и снятия защитных групп получалась целевая кислота 1:MeOOCCH22+8очистка наколонке SiO 2MeMeOCOOMeHO CCH2HOMe OMeOHHHO MeHOC OCH2HHHOAcHOOMeMeMe1) MeONa/MeOH2) NBS, Me 2COOHCOOMeS CH2S CH2MeMeMe9OHOHHOHHOHOO1) 90% AcOH2) NaOH/H2OOOOMeMeMe37OC(OH)COOMeMeMeCOOHC OCH2OHHOCH2HOHOHOC(OH)COOНHOHHOHHOHHOH1CH2OHПоследние годы характеризуются крупными успехами в разработкеметодов синтеза из доступных моносахаридов не только редких сахаров, но ивообще соединений, содержащих несколько асимметрических атомов углеродасострогоопределеннойконфигурацией.Исходяизмоносахаридов,синтезированы многие высокоактивные вещества, которые, присутствуя ворганизме в очень незначительных количествах, оказались в состоянииопределяющимобразомвлиятьнафункцииклеток(простагландины,лейкотриены), вызывать различные реакции всего организма в целом(феромоны) или оказывать лечебное действие (антибиотики).
Моносахаридыиспользуются для синтеза таких важных веществ, как этиленгликоль иглицерин, а также соединений, образующих термотропные жидкие кристаллы.В ряде случаев многостадийные синтезы из моносахаридов оказываютсяэкономически более выгодными, чем выделение из природных источников, иуже реализованы в промышленности.385. Конформации моносахаридов и их влияние нареакционную способностьМолекулы моносахаридов, как и молекулы других органических веществ,могут существовать в различных конформациях.11 Умение выбрать избесчисленного множества конформаций для данной молекулы наиболееустойчивую, т.е.
обладающую наименьшей свободной энергией, частопозволяет объяснить свойства и реакционную способность органическихсоединений. Это в полной мере относится и к моносахаридам.Рассмотрение конформаций нециклических моносахаридов производитсятаким же образом, как и других нециклических соединений. Так, например, спомощью анализа конформаций можно выяснить, в молекуле какой из тетроз эритрозы или треозы - гидроксильные группы будут более удалены друг отдруга. Исходя из проекционных формул этих альдоз можно предположить, чтов эритрозе гидроксильные группы находятся ближе друг к другу, чем в треозе.Вспомним, как производится проектирование по Фишеру и, действуя вобратном порядке, напишем пространственную структуру, а затем и проекциюНьюмена сначала для эритрозы, а затем и для треозы.11Нужно различать понятия "конформация" и "конфигурация".
Изменение конфигурации может происходить только с разрывом ковалентной связи.COOH HHCOOH HCOOHCOOH HцисПри изменении конформации переход из одной формы в другую просходит с затратой большего или меньшегоколичества энергии, однако не сопровождается разрывом или образованием новой связи.CH 3CH3CH3CH339HCHOHOHHOHCH2OHD-эритрозаHCHOповорот на 180градусовHOHHOCH2OHHHD-эритрозыHOOHHOCH2HзаторможеннаяконформациязаслоненнаяконформацияПроекции Ньюмена дляCHOCHOCH2OHHOHHOCH2HOOHCHOHOHзаслоненнаязаторможеннаяконформацияконформацияЭритроза будет находиться преимущественно в заторможенной конформации,характеризующейсямаксимальнымудалениемдруготдругаальдегидной и оксиметильной групп, а также обеих гидроксильных.Проделаем те же операции для треозы:CHOHOHHOHCH2OHD-треозаПроекции Ньюмена дляD-треозыHOCHOHHHOHOповорот на 180градусовHOHHзаторможеннаяконформациязаслоненнаяконформацияHOHHOCH2CH2OHCHOCHOCH2OHHOOHHOCH2HO HCHOHHзаслоненнаяконформациязаторможеннаяконформацияВ заторможенной конформации, которая и отражает наиболее стабильнуюструктуру молекул треозы, гидроксильные группы будут находиться в40скошенном положении, т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
